移植药学前沿文摘丨第19期：基于美国VAERS数据库的肝、肾移植受者接种新型冠状病毒疫苗不良事件分析

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

全球抗击新冠疫情的战斗中，接种新冠疫苗接种成为重要预防措施。但针对特殊群体，如肝、肾移植受者，由于长期服用免疫抑制剂，面临更高的感染风险。那么这些特殊群体在接受疫苗接种时的安全性如何？近期《中国药物警戒》杂志发表了北京友谊医院药学部临床药师武一、崔向丽等关于对美国疫苗不良反应事件报告系统（vaccine adverse event reporting system，VAERS）中肝、肾移植受者接种新型冠状病毒疫苗后的不良反应数据分析的文章，为器官移植受者接种新型冠状病毒疫苗提供安全性数据参考。

全文链接：https://zgywjj.magtechjournal.com/CN/10.19803/j.1672-8629.20230771

摘要

目的：通过对肝、肾移植受者接种新型冠状病毒疫苗后的不良反应数据进行分析和挖掘，为器官移植受者接种疫苗提供安全性参考。方法：提取2020年12月到2023年5月VAERS数据库中肝、肾移植患者新冠疫苗相关不良事件数据，用比例失衡法统计数据并对不良事件进行系统-器官分类分析。

结果：共收集接种新型冠状病毒疫苗肝移植受者253例，肾移植受者817例，不良反应报告涉及13个系统-器官分类，常见不良反应为头痛、疲劳、发热、寒战等。其中新的、临床需关注新的不良反应有急性肾损伤、心房纤颤、丙氨酸转氨酶升高、移植排斥反应等。结论：本研究揭示了肝、肾移植患者接种新冠疫苗后的不良反应，为疫苗安全性评估提供重要参考。

前言

随着新型冠状病毒疫苗的加快研发和防控经验的积累，扩大接种范围，提高人群接种率，有效防控COVID-19感染已成为国际社会的共识。虽然目前新冠病毒变异株的致病力和致死率已较原始毒株显著下降，但对于长期使用免疫抑制剂的肝肾移植受者而言，其感染后引起的疾病会加重及死亡风险仍然较高。肝、肾移植受者作为重点监测和保护人群，新冠疫苗接种可有效预防患者感染及降低患者轻症转危重症的风险。然而，随着新冠疫苗在器官移植人群中的广泛接种，如何科学、有效的报告和应对此类人群疫苗接种后不良反应事件（adverse event，AE）的发生，成为患者和医生关注的重要问题。

研究方法

1. 数据来源

本研究从VAERS数据库获取自2020年12月（新冠疫苗在美国的最早上市时间）到2023年5月的数据，将死亡、危及生命、住院、住院时间延长、残疾定义为严重不良事件（severe adverse event，SAE）。文中AE相关症状名称，采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首选术语（preferred term，PT）进行编码，实现AE 国际术语的统一化。

2. 数据筛选

本研究采用MedDRA筛选出药品名称为新冠疫苗，且为首要怀疑药物的PT在数据库中进行检索，筛选人群为接种新冠疫苗且既往有肝移植或肾移植的患者，排除重复和信息不全的报告，形成研究AE的原始数据。

3. 信号检测

采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）统计学方法，其算法基于比例失衡法四格表。a表示移植受者接种新冠疫苗发生目标AE的人数，b表示移植受者接种新冠疫苗未发生目标AE的人数，c表示移植受者接种其他疫苗发生目标AE的人数，d表示移植受者接种其他疫苗未发生目标AE的人数。a≥3且ROR的95% CI下限＞1则生成1个风险信号。

4. AE分类

采用MedDRA 23.0版数据库，对以a≥3为条件筛选出的有信号的 PT进行系统-器官分类（system organ class，SOC）编码。SOC按病因学、发病部位、目的进行分组。通过SOC分类，进一步分析肝、肾移植受者接种新冠疫苗的不良事件分布特征。

研究结果

1. 肝、肾移植受者接种新冠疫苗不良事件报告病例基本特征

共接收各种器官移植受者接种新冠疫苗的病例相关报告共1730例，其中接种新冠疫苗的肝移植受者相关病例253例，接种新冠疫苗的肾移植受者相关病例817例，其他器官移植的患者660例，相关疫苗厂家包括Pfizer、Moderna、Janssen等。肝、肾移植受者的基本特征详见表1。

表1 肝、肾移植受者接种新冠疫苗相关 AE 的基本特征

2. 肝、肾移植受者接种新冠疫苗不良反应分析结果

将253例肝移植受者接种新冠疫苗AE报告逐一提取信息并进行统计，以例次排序的前50位PT如表2所示，排名前3位的PT为乏力、发热、头疼。同时发现23 个新的AE，包括急性肾损伤、血肌酐升高、心房纤颤、移植排斥反应等。

表2 肝移植受者接种新冠疫苗AE报告中例数前50位的PT

通过对817例肾移植受者接种新冠疫苗AE报告进一步分析，获得肾移植受者接种AE报告为304份，PT总数为3820例。以例次排序的前50位PT如表3所示，其中排名前3位的PT为呼吸困难、发热、死亡等。同时发现19 个新的AE，包括急性肾损伤、血肌酐升高、移植排斥反应、血氧饱和度降低等。

表3 肾移植受者接种新冠疫苗AE报告中例数前50位的PT

疫苗被动自发报告与临床试验相比，可覆盖大规模人群，观察时间不受限制。对疫苗接种后14天以后发生的AE和SAE进行详细分析，也是发现严重安全性信号的基础。其结果详见表4，两类移植受者接种新冠疫苗14天以后AE报告例次排名前3位均为Sars-cov-2检测阳性，新型冠状病毒肺炎、呼吸困难。

表4 发病时间>14天的肝、肾移植受者接种新冠疫苗AE报告中例数前10位PT

3. 肝、肾移植受者接种新冠疫苗不良事件SOC分类结果

因肝移植受者接种新冠疫苗的不良反应PT数较多，根据MedDRA对表2筛选出的例数前50位的PT进行SOC分类排序，分类后各SOC的分布情况如表5所示。结果显示肝移植受者接种新冠疫苗AE报告中例数前50位的PT共涉及13个SOC。其中包含PT数前5位为全身性疾病及给药部位各种反应、呼吸系统/胸/纵膈疾病、胃肠系统疾病、各类神经系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病。其中包含PT总例数最多的前5位SOC为全身性疾病及给药部位各种反应、呼吸系统/胸/纵膈疾病、胃肠系统疾病、各类神经系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病。

表 5 肝移植受者接种新冠疫苗 PT 和 SOC

同时对表3中肾移植受者接种新冠疫苗AE报告中例数前50位 的 PT 进行SOC分类排序，分类后SOC及相关PT分布如表6所示。结果显示肾移植受者接种新冠疫AE报告中前50位的PT共涉及13个SOC，其中包含PT数前5位SOC为呼吸系统/胸/纵膈疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、感染及侵染类疾病、胃肠系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病。其中包含PT总例数最多的前5位SOC为全身性疾病及给药部位各种反应、呼吸系统/胸/纵膈疾病、胃肠系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、感染及侵染类疾病。

表 6 肾移植受者接种新冠疫苗PT和SOC

讨论和结论

本研究基于美国VAERS 数据库，对肝、肾移植受者单用新冠疫苗不良事件进行了筛选与评价。从疫苗安全性数据来看，肝、肾移植受者接种新冠疫苗常见AE的类型和程度与正常人群相比没有明显差异，具有较好的安全性。肝、肾移植受者长期采用免疫抑制剂治疗方案，可能存在新冠疫苗免疫应答减弱、突破性感染等问题，但降低免疫抑制剂剂量则会显著增加排斥反应风险，故此类患者是否调整免疫抑制剂用量需要权衡获益与风险。此外，相关指南指出应关注新冠疫苗对肝、肾移植受者长期的免疫状态、移植肝和肾功能的影响，故建议移植受者接种新冠疫苗后持续监测其免疫状态、移植肝和肾功能相关化验指标，以减少这类人群特殊的AE发生风险。

虽然文献报告显示肝、肾移植受者接种新冠疫苗与其他患者不良反应无显著差异，但是也应密切关注说明书上未提及的较为严重的不良事件。在临床研究上，未来仍需要对新冠疫苗进行更深入和细化研究，探索更适宜器官移植受者人群的防治方案，进而降低肝、肾移植人群感染新冠或转为危重症的风险。

参考文献：

1.武一, 何金阳, 王晓剑, 周效竹, 刘冉佳, 郭明星, 赵莹, 代文迪, 崔向丽*. 基于美国VAERS数据库的肝、肾移植受者接种新型冠状病毒疫苗不良事件分析[J]. 中国药物警戒, 2024, 21(5): 572-579.

2.中华医学会器官移植学分会. 中国肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防专家共识[J]. 中华器官移植杂志, 2023, 44(1): 6-16.

3.国家传染病医学中心, 中华医学会器官移植学分会, 中国康复医学会器官移植康复专业委员会, 等. 实体器官移植受者新型冠状病毒感染诊疗专家共识(2023年版)[J]. 中华器官移植杂志, 2023, 44(3): 129-145.

4.中华医学会肝病学分会. 慢性肝病、肝脏恶性肿瘤及肝移植患者新型冠状病毒疫苗接种快速指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(6): 523-526.

第一作者

武一，首都医科大学附属北京友谊医院药剂科药师，博士，肝病和消化科临床药师。

通讯作者

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 28篇。

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