2024 ASCO丨HER2阳性晚期乳腺癌治疗新进展，带来治疗曙光

回顾2024 ASCO大会HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域最新研究进展。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。本届大会上HER2阳性乳腺癌领域涌现了许多令人振奋的新进展。这些研究为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略提供了新思路和新的循证依据。值此之际，“医学界”特筛选重磅研究内容整理如下，以飨读者。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗现状

HER2阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种亚型，占据全部乳腺癌的20%~25%[1]，其特点在于恶性程度高、侵袭性强、预后不良、易复发和易转移。曲妥珠单抗的出现改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。然而仍有一部分患者在一线治疗后遭遇复发。对于晚期患者而言，治愈的难度更大，几乎所有患者最终都会面临获得性或原发性耐药的问题，导致抗HER2治疗后的疾病进展。

在HER2阳性晚期一线治疗领域，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（双靶）及紫杉类化疗药物的方案已经展现出显著的治疗效果。这一治疗方案能够显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。CLEOPATRA研究的数据表明，双靶联合治疗可为患者带来长达18.5个月的中位PFS和57.1个月的中位OS[2]。然而，值得注意的是，即使采用最佳治疗方案，也仅有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者能够实现长期疾病缓解。近50%的患者在治疗后一年半内会发生疾病进展，因此超过一半的患者无法达到五年生存的目标。这一现状提示在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗领域，仍需不断探索和优化治疗方案，以期提高患者的生存率和生活质量。

HER2阳性晚期乳腺癌研究进展

• JBCRG-M06/EMERALD研究

EMERALD是一项多中心、随机、开放平行组的III期试验，旨在探讨在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中艾立布林+曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为一线化疗的非劣效性。患者被随机（1∶1）以21天为一个周期接受艾立布林1.4 mg/m2或紫杉烷治疗，两种药物均在第1天联合HP给药。研究的主要终点为PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、OS、生活质量和安全性。采用Cox比例风险模型评估PFS事件的风险比（HR），进行非劣效性检验。采用逐步法检验非劣效性HR界值的可接受上限（1.33和1.25）[3]。

图1. EMERALD研究设计

研究在2017年8月至2021年6月间共纳入446例乳腺癌患者（研究组224例，对照组222例），中位年龄56岁，244例（54.7%）患者为ER阳性，285例（63.9%）患者有内脏转移。199例（44.6%）患者接受根治性手术，138例（30.9%）患者在围手术期接受紫杉类药物治疗。

研究组和对照组的中位PFS分别为14.0个月和12.9个月（HR=0.95，95%CI：0.76-1.19），证实了研究方案的非劣效性。对照组的中位OS为65.3个月，而研究组的中位OS尚未达到。研究组3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率分别为4.9%、8.5%和36.6%，均低于对照组的8.7%、42.2%和54.1%。

图2. EMERALD研究的PFS和OS数据

研究结果证实艾立布林联合HP成为HER2阳性乳腺癌一线治疗的替代选择之一。此外，艾立布林联合HP治疗在降低毒副反应方面表现不错，相较于多西他赛引发的水肿等副作用，艾立布林联合使用时这些毒副反应得到了降低。基于此可证明艾立布林联合HP或可成为HER2阳性乳腺癌一线治疗新选择。

• ACE-Breast-02研究

ACE-Breast-02是一项在中国85个中心进行的、随机对照关键II/III期试验，纳入了既往接受抗肿瘤治疗≤2线（针对晚期疾病）的HER2阳性（FISH+或IHC3+）转移性或局部晚期乳腺癌患者。患者在接受曲妥珠单抗和紫杉醇预治疗后，以1:1比例随机分组接受ARX788（1.5mg/kg，静脉注射，q3w）或拉帕替尼联合卡培他滨（LC，拉帕替尼1250mg，qd；卡培他滨1000mg/m²，bid，D1-D14，每三周一周期）治疗。根据既往化疗线数（0-1 vs.＞1）和是否存在内脏转移进行分层。未预先给予ARX788组任何预防性药物。主要终点是由独立审查委员会（BICR）评估的PFS。次要终点包括OS、研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性[4]。

图3. ACE-Breast-02研究设计

截止2022年12月21日，研究共纳入441例患者（ARX788组221例，LC组220例），共有240例患者观察到PFS事件。中位随访时间11.14个月（95%CI 9.66-12.48），根据BICR评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，LC组为8.25个月，HR为0.64。研究者评估的PFS结果一致。OS方面，中位随访14.23个月时，两组中位OS均未达到，数据成熟度为18.6%。

图4. ACE-Breast-02研究的PFS数据

在安全性方面，ARX778组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为98.6%，LC组为99.1%。两组中≥3级TRAEs的发生率相似（分别为41.4%和40.0%），最常见的AE包括视力模糊（12.3%）、干眼（9.1%）、角膜病变（5.9%）和间质性肺疾病（5.9%）。ARX788组有23.6%患者因TRAE导致剂量减少，LC组为37.7%；因TRAE导致治疗终止方面，ARX788组为4.5%，LC组为0.9%。

研究结果显示ARX778可延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期，可作为HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗方案之一。

• DESTINY-Breast03研究

DESTINY-Breast03研究是一项开放标签、随机、多中心的III期临床研究，旨在头对头比较德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性。研究共纳入524例既往晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫衫烷治疗的不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌患者，按1:1的比例随机接受T-DXd或T-DM1治疗。主要终点是BICR评估的PFS，关键次要终点为OS。

图5. DESTINY-Breast03研究设计

本次会议更新的OS数据显示，T-DXd组和T-DM1组的中位OS分别为52.6个月vs 42.7个月（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94），研究者评估的中位PFS分别为29.0个月vs 7.2个月（HR=0.73，95%CI 0.24-0.38）[5]。T-DXd组和T-DM1组之间的中位OS存在近10个月的差异，提示T-DXd可改善患者预后，为更多HER2阳性患者带来治疗曙光。

图6. DESTINY-Breast03研究的疗效数据

· 总结 ·

随着科技的发展，新型治疗方案在HER2阳性乳腺癌的治疗中展现出了显著疗效。无论是艾立布林联合HP的治疗方案，还是ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨的对比试验，亦或是T-DXd与T-DM1的头对头比较，这些研究都为我们提供了更多治疗选择和策略。展望未来，随着科技的不断进步和研究的深入，相信会有更多创新药物和治疗方案涌现，为HER2阳性乳腺癌患者提供更加精准、高效的治疗手段，以提高患者的生存率和生活质量。

参考文献：

[1]罗师萍,张捷,俞育帅等. HER2阳性乳腺癌的靶向治疗进展[J]. 中国临床药理学与治疗学. 2023;28(08):876-886.

[2]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

[3]Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). ASCO 2024. Abstract 1007

[4]Xichun Hu, Leiping Wang, Jian Zhang, et al. ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC). ASCO 2024.Abstract 1020.

[5]Erika P. Hamilton, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.2024 ASCO 1025.

审批号：CN-144125；有效期：2025-9-23

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