BTK耐药人群ORR达77.8%！Nurix公布BTK降解剂NX-5948最新1a/1b期临床试验积极结果

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近日，Nurix Therapeutics（“Nurix”）在第 12 届华氏巨球蛋白血症国际研讨会 (IWWM-12) 上公布旗下NX-5948的 1a/1b 期临床试验积极数据。NX-5948是一种布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 降解剂，目前正在开发其用于治疗包括复发/难治性华氏巨球蛋白血症 (WM)在内的多种适应症。

关于最新研究数据

截止2024 年 4 月 17 日，患者接受 NX-5948 治疗，剂量范围为 50 mg至 600 mg，每日一次口服的1a 期剂量递增研究中，NX-5948 表现出可耐受的安全性，在WM 患者中的安全性与总体人群的安全性一致。

截止2024 年 10 月 10 日，1a 期和1b 期中在 9 名可评估疗效的WM 患者此前均接受过 BTK 抑制剂 (BTKi) 和化疗/化学免疫疗法治疗，其中八名患者 (61.5%) 有 MYD88 突变，两名患者 (15.4%) 有 CXCR4 突变。结果显示：

• 7 名患者 (77.8%) 有客观反应，2 名患者病情稳定 (22.2%)。

• 所有 7 名患者均在 8 周的首次评估中出现反应，5 名患者仍在接受治疗，2 名患者接受治疗超过一年。

• 无论患者基线 MYD88 和CXCR4 突变如何，均观察到反应。

• 以血清 IgM 水平的降低为衡量指标，NX-5948 的疗效可随着时间的推移而加深。

关于NX-5948

NX-5948 是一种口服生物可利用、脑渗透性、BTK小分子降解剂，该药物对当前 BTK 抑制剂疗法有抗药性的肿瘤细胞系具有很强的效力。2024年1月，FDA已授予 NX-5948 快速通道资格，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）的成年患者；上述患者此前至少经历两种疗法，包括BTK抑制剂和B淋巴细胞瘤-2基因 (BCL2) 抑制剂。

上述指定是基于正在进行的I期临床试验积极试验数据得出的，1a/1b期临床试验数据显示：（1）NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药。（2）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（3）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（4）在所有测试剂量中，NX-5948均表现出良好的耐受性，没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是，没有发生心房颤动或高血压。

关于BTK降解剂

BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。除此以外，在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。

BTK相关信号通路

目前在研的BTK抑制剂主要有三代，分别是：

• 第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；

• 第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；

• 第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。

从全球范围来看，近年来BTK抑制剂整体市场稳健增长。2022年五款BTK抑制剂合计销售收入111亿美元，同比增长8.6%。

从PDB样本医院销售数据来看，我国BTK抑制剂市场较快增长。2022年PDB样本医院销售额为5亿元，2018-2022年PDB样本医院BTK抑制剂销售收入年均复合增速为132%。

激酶小分子抑制剂经过一段时间治疗后，往往会产生耐药突变。为了克服新的耐药突变，BTK降解剂策略成为下一代BTK药物开发的选择。

据不完全统计，目前在研的BTK降解剂约二十余种。

关于华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见惰性淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中占比约为1%，多发于老年人，在美国每年约有3000 例WM新增病例。

目前，该适应症推荐的一线治疗包括化学免疫疗法和 BTK 抑制剂疗法；尚无获批用于治疗 BTKi 后患者的疗法。

关于Nurix

Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。

公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进多个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。

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