【Science子刊】美国约翰霍普金斯大学郑雷团队揭秘：信号素3D如何重塑巨噬细胞，加速胰腺癌侵袭

【导读】轴突引导分子在胰腺导管腺癌（PDA）中经常发生改变并影响PDA进展。然而，其分子机制仍不清楚。使用基因工程小鼠模型检查信号素3D（SEMA3D），团队确定了肿瘤和神经来源的SEMA3D在胰腺上皮细胞恶性转化和侵袭性PDA发展中的双重作用。

2024年10月16日，约翰霍普金斯大学医学院郑雷团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Semaphorin 3D promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression and metastasis through macrophage reprogramming”的研究论文。这项研究表明，改变的SEMA3D表达导致获得促癌功能，并且神经来源的SEMA3D被PDA细胞“劫持”，以支持KRAS中的生长和转移MUT-dependent方式。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0684

关于胰腺导管腺癌

01

胰腺导管腺癌（PDA）是一种令人沮丧的恶性疾病，是癌症相关死亡的第三大原因，与其他癌症类型相比，生存率最低，为12%。神经周围浸润（PNI）是肿瘤细胞侵袭到神经或周围神经的肿瘤，是PDA的一个特征，发生在80%至100%的人类PDA中，并且与患者预后不良和侵袭性肿瘤特征有关 。

在最近一项PDA的单核和空间转录组分析研究中，轴突引导分子与PNI和不良预后有关 。团队之前对膜联蛋白A2（一种PDA相关肿瘤抗原和转移相关蛋白）调节的信号通路的分析，确定了分泌蛋白信号3D（SEMA3D）及其辅助受体丛蛋白D1（PLXND1）和神经纤毛蛋白-1，通过自分泌和旁分泌信号传导，参与增加神经迁移和PDA细胞侵袭性，以促进PDA进展和转移。

TME信号转导可以将巨噬细胞重编程为M2样巨噬细胞，这既可以支持PDA的进展和转移，也可以影响免疫疗法的疗效。在这项研究中，团队使用PDA的基因工程小鼠模型，验证了肿瘤和神经来源的SEMA3D都通过巨噬细胞重编程，促进肿瘤进展和转移的假设。

SEMA3D通过ARF6信号传导和PDA肿瘤细胞中乳酸的产生，间接重编程巨噬细胞

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外源性SEMA3D增加了PDA肿瘤细胞中的糖酵解基因表达和乳酸分泌；然而，外源性SEMA3D的能力，可能受到肿瘤细胞中内源性SEMA3D丢失的限制，因此，不足以补偿KPCS小鼠肿瘤上皮细胞中SEMA3D的丢失。

在含有CTRL-AP或SEMA3D-AP的培养基中，用KPC细胞培养的极化M1细胞中，未观察到显著的M1基因表达变化。然而，与CTRL-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞相比，与经SEMA3D-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞，表现出M2基因标志物的表达显著升高。相比之下，当M1或M2极化巨噬细胞与KPCS细胞共培养时，如上所述，M1或M2基因表达标志物没有持续增加，这可能是由于KPCS细胞中PLXND1表达的缺失。这些结果表明，SEMA3D在通过PDA肿瘤细胞进行巨噬细胞重编程中的作用，是PLXND1依赖性的。

SEMA3D通过PDA肿瘤细胞中的ARF6信号传导和乳酸产生间接重编程巨噬细胞。

在表达PDA的人SEMA3D中，神经近端的M2巨噬细胞数量增加

03

M2样TAM在人PDATME中占CD45细胞的比例较高，而只有一小部分CD45细胞是M1样TAM。此外，在人类PDA中，神经近端或远端M1样TAM的百分比，没有显著差异。相比之下，与神经远端区域相比，在神经近端的TME区域，观察到M2 TAM百分比显著增加。这些结果表明，瘤内神经使附近的巨噬细胞偏向M2极化，支持神经或神经元分泌的因子在巨噬细胞重编程中的作用。

PDA肿瘤细胞和TME神经中的SEMA3D表达，共同在将TAM重编程为癌前M2极化中发挥作用。

在表达SEMA3D的人PDA中，神经近端的M2巨噬细胞增加。

总结

04

1. 轴突引导分子的作用：研究首次证实轴突引导分子在胰腺导管腺癌（PDA）的发展和转移中的作用。

2. SEMA3D表达与TAM浸润：研究表明SEMA3D表达与人类PDA TME中的TAM浸润和极化相关。

3. 癌症治疗的潜在靶点：研究证明了SEMA3D是癌症治疗的潜在靶点，靶向SEMA3D的所有来源作为治疗靶点至关重要。

4. 未来研究方向：未来的研究将集中在开发靶向SEMA3D的治疗剂，以及多个轴突引导分子如何协同促进PDA进展和转移。

参考资料：

1.R. L. Siegel, K. D. Miller, N. S. Wagle, A. Jemal, Cancer Statistics, 2023. CA Cancer J. Clin. 73, 17–48 (2023).

2.C. L. Wolfgang, J. M. Herman, D. A. Laheru, A. P. Klein, M. A. Erdek, E. K. Fishman, R. H. Hruban, Recent progress in pancreatic cancer. CA Cancer J. Clin. 63, 318–348 (2013).

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