上海
纤维化是指正常器官因受到超出自身修复能力的损伤后，受损处成纤维细胞转化为由肌成纤维细胞与含有胶原蛋白的细胞外基质构成的纤维化组织的过程。激活的肌成纤维细胞以表达ACTA2为特征。在器官或组织受到严重损伤之后，肌成纤维细胞会分泌过量的细胞外基质，加之机体自身的再生能力无法完全修复损伤，造成受损部位最终被纤维化组织替代、最终损害器官的形态与功能异常。
纤维化是一种常见的疾病，全球范围内每4人中就有1人罹患纤维化。纤维化主要与心肌梗塞、心脏衰竭，肝硬化、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病、特发性肺纤维化、糖尿病，以及硬皮病等疾病有关。截至2024年，心脏纤维化尚无治疗方法。FDA批准的治疗特发性肺纤维化的药物，吡非尼酮和尼达尼布因其较弱的治疗效果或者潜在的心脏毒性，不适用于慢性心脏病患者的治疗。
2024年10月15日，斯坦福大学Joseph Wu教授科研团队在张昊博士的带领下在Cell期刊发表了文章Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target。研究者们开发了新的高通量多维度药物筛选技术，从约5000个小分子中找到了治疗心脏纤维化的破局新药，青蒿琥酯。
首先，该研究团队建立了以人多潜能干细胞（iPSCs），组织工程和动物模型为基础的药物发现平台，利用CRISPR基因编辑技术制作了ACTA2报告基因细胞系。研究者对5000个化合物进行了高通量筛选，每个化合物测试7个不同的剂量，随后在iPSC衍生的心肌细胞和内皮细胞进行了反筛选，排除具有潜在心血管毒性的分子。
筛选得到的头号种子就是青蒿琥酯， 半最大效应浓度为2.1 μM， 50 μM时仍不显著损伤心肌细胞，内皮细胞的活力。研究者进一步验证，在多种促纤维化因子的细胞模型和3D心脏组织模型中，青蒿琥酯都能有效的抑制肌成纤维细胞的激活和胶原蛋白细胞外基质的分泌。
接下来，研究者构建了主动脉缩窄和缺血再灌注的小鼠模型，用以模拟心肌肥厚和心梗后的心脏纤维化。青蒿琥酯治疗显著减少纤维化沉积， 并明显改善了心衰导致的心脏功能障碍。通过单细胞测序，研究者发现青蒿琥酯不仅抑制了成纤维细胞的细胞，还降低了心肌细胞的肥厚。
研究者进一步探索了青蒿琥酯治疗效果背后的分子机制。利用计算机模拟的分子对接和动态模拟，确定了该药物的作用靶点为MD2，从而抑制了MD2/TLR4信号通路，抑制纤维化基因的表达和肌成纤维细胞的转化。
令人期待的是，青蒿素类药物已在全球广泛用于治疗疟疾，用药人数超过百万，安全性和药物代谢都以得到证实。如今这个抗疟“神药”今天还能给我们带来新的惊喜，而且可能是重大疾病零的突破！
斯坦福大学张昊博士和Joseph Wu教授为该文的共同通讯作者。Joseph Wu教授为斯坦福大学的心血管研究所所长，第一作者张昊博士毕业于清华大学北京协和医学院八年制，在阜外医院历任住院医师和主治医师，现为斯坦福大学医学院Instructor。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01092-4
制版人：十一
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