南中医段金廒教授/郭建明教授团队发表论文揭示黄蜀葵多糖调节嗜黏蛋白菌丰度增强肠道粘液屏障缓解肠道炎症

近日，南京中医药大学段金廒教授/郭建明教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表研究论文Abelmoschus manihot polysaccharide fortifies intestinal mucus barrier to alleviate intestinal inflammation by modulating Akkermansia muciniphila abundance。该研究探讨了黄蜀葵多糖对肠道炎症的作用，发现黄蜀葵多糖通过促进IL-10的分泌，恢复患有结肠炎的小鼠中的粘液杆菌丰度，从而促进MUC2分泌，改善肠粘液屏障，最终改善结肠炎小鼠的肠道炎症。这一发现表明靶向粘液屏障是治疗肠道炎症的一种有前途的策略。

肠道粘液层是肠上皮细胞的表面覆盖的一层粘液，可维持肠道稳态并保护肠粘膜免受潜在病原体的侵害，为肠道微生物和宿主之间的共生提供了环境。而患有肠道炎症的患者的肠粘液层较薄，肠道微生物及其炎症产物与肠上皮细胞接触增多，从而触发促炎细胞因子的释放并加剧肠道炎症。粘蛋白2（MUC2）是杯状细胞分泌的一种高度糖基化的蛋白质，是肠粘液层的主要成分。MUC2的缺乏能够导致肠粘液屏障损伤，诱发自发性结肠炎。相反，过多的粘液分泌可以防止化学和微生物驱动的肠道炎症。上述表明，维持肠粘液屏障功能是缓解肠道炎症的一种有前途的策略。

黄蜀葵（Abelmoschus manihot）是一种广泛分布于东欧和亚洲的植物，目前针对黄蜀葵多糖（Abelmoschus manihotpolysaccharide，AMP）的相关药理研究较少，大多研究都集中在免疫调节和抗肿瘤活性上，且AMP对粘液分泌和肠道微生物群的影响仍未见报道。因此，本文首先探讨了AMP对肠道炎症的治疗作用，并进一步探究了AMP环境肠道炎症的具体机制。

首先，作者通过构建DSS诱导的急性及慢性结肠炎模型，探究AMP对结肠炎的作用，结果发现，AMP能够有效改善结肠炎小鼠的结肠缩短和脾肿大，抑制炎症细胞浸润，缓解上皮细胞损伤，显著改善肠道炎症。此外，AMP能够促进MUC2分泌，增加杯状细胞数量，改善杯状细胞功能，从而增加肠黏液层厚度，恢复肠道粘液屏障。此外，作者对MUC2-/-小鼠给予AMP后发现AMP并没有缓解MUC2缺失小鼠的肠道炎症的改善，表明增强肠道粘液的产生在AMP介导的结肠炎改善中至关重要。

IL-10是种重要的抗炎细胞因子，通过抑制促炎细胞因子的释放和维持肠道粘液屏障的完整性来延缓结肠炎的进展。作者检测了结肠炎小鼠结肠组织产生IL-10的固有免疫细胞，发现AMP能够显著增加了结肠固有层中IL-10阳性T细胞和B细胞的比例，促进IL-10的分泌。此外，作者使用IL-10-/-小鼠以评估AMP对肠粘液的影响，结果发现AMP并没有改善IL-10-/-小鼠结肠炎的病理指标及肠道黏液层，表明AMP以IL-10依赖的方式改善肠道炎症和粘液屏障功能。

越来越多的证据支持肠道微生物群在粘液产生和IL-10分泌中的关键作用。因此，作者对肠道菌群变化进行探究，以进一步探讨AMP对肠道粘液和IL-10的影响是否与肠道菌群有关。作者通过对急性结肠炎小鼠粪便细菌DNA的16S rRNA进行了高通量测序，结果发现，AMP能够显著提高结肠炎小鼠肠道微生物的多样性，对肠道微生物群进行了分析，发现对照组和DSS组之间的粪便微生物群显著改变，AMP扭转了这一趋势，同时嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk），在AMP处理的小鼠中也显著富集，上述结果表明AMP可以恢复肠道微生物群的稳态，并特异性调节结肠炎小鼠嗜黏液蛋白丰度。

通过广谱抗生素混合物饲喂小鼠，以直接评估AMP在肠道微生物对粘液产生和IL-10分泌影响中的作用，结果表明AMP通过调节结肠炎小鼠的肠道微生物菌群来修复肠道粘液屏障。通过给野生型小鼠灌胃接种Akk菌并给予了AMP，结果表明Akk菌在AMP对粘液产生和IL-10分泌的影响中起关键作用。

通过体外培养细菌以阐明AMP对Akk菌的影响，结果发现Akk菌在不含粘蛋白的培养基中生长缓慢，而在含AMP的培养基中生长较快。进一步对AMP处理的Akk菌进行RNA测序以研究微生物基因表达的变化，结果发现AMP通过调控微生物基因直接促进Akk菌的生长。

AMP通过恢复结肠炎小鼠的嗜粘杆菌丰度来促进IL-10的分泌，从而促进MUC2的分泌，改善肠道粘液屏障，功能，并最终改善结肠炎小鼠肠道炎症。

南京中医药大学Yumeng Wang，Chengxi Li和Jianping Li为共同第一作者，南京中医药大学郭建明教授和段金廒教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、国家中药管理局高水平重点学科建设项目-中药材资源化项目资助。

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