冯卫能教授：302研究刷新鳞癌、非鳞癌4年OS率提升纪录，舒格利单抗铸造肺癌一线治疗崭新里程碑

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聚焦非小细胞肺癌免疫治疗新动态，展望未来广阔发展潜力

2024年9月17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那圆满落幕。作为肿瘤领域最具影响力的年度盛会之一，不仅云集了世界顶尖的肿瘤专家，更是全面覆盖了肿瘤学领域的最新成果、各国临床研究的突破性进展。在2024 ESMO会议上，肺癌免疫治疗领域取得了多项关键进展，其中GEMSTONE-302研究最新的4年随访数据备受瞩目。值此ESMO大会圆满落幕之际，医学界肿瘤频道特邀佛山市第一人民医院肿瘤医院冯卫能教授深入解读GEMSTONE-302研究的4年随访数据，分享肺癌免疫治疗的前沿进展。

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GEMSTONE-302研究设计覆盖鳞癌、非鳞癌人群，总体4年OS率实现近翻倍的提升

如今，免疫治疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗。随着医学研究和临床实践的不断发展，多项大型 Ⅲ 期研究显示免疫联合化疗较免疫单药治疗显示出更强疗效，且不论PD-L1表达水平均可获益，成为目前晚期NSCLC最常用的一线治疗模式。冯卫能教授强调，免疫联合化疗摆脱了免疫单药治疗受到PD-L1表达水平限制的束缚，展现出良好的疗效和可控的安全性，成为更多晚期 NSCLC 患者一线治疗的新选择。

既往并无有力证据证实PD-L1抑制剂联合化疗可使晚期鳞状NSCLC患者获益。GEMSTONE-302 研究是全球首个PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的随机双盲Ⅲ期临床研究，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在Ⅳ期NSCLC一线治疗中的有效性和安全性。

2024年ESMO年会公布的GEMSTONE-302研究4年随访结果显示，截至2023年5月15日，479例患者分别被随机分配至舒格利单抗联合含铂化疗组（320例）和安慰剂联合含铂化疗组（159例）。两组的中位随访时间分别为43.5个月和43.0个月。在意向治疗人群（ITT）中，舒格利单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）为25.2个月，安慰剂联合化疗组的中位OS为16.9个月，风险比（HR）0.68，两组的4年生存率分别为32.1%和17.3%。舒格利单抗联合化疗提高4年OS率近15%，相较于安慰剂组几乎翻了一番。由此可见，在舒格利单抗联合化疗策略中，舒格利单抗充分发挥了免疫治疗的长期获益优势。

图1. 在ITT人群中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

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在不同肿瘤组织学类型和PD-L1表达水平的亚组中，舒格利单抗联合化疗均展现出长生存获益

不同于其他相似的临床研究，GEMSTONE-302研究纳入了鳞状和非鳞状Ⅳ期初治NSCLC患者，实现了鳞状和非鳞状NSCLC患者的全覆盖。研究预设了多个亚组分析，可评估诸如鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC、不同PD-L1表达水平等患者的临床获益。冯卫能教授表示，GEMSTONE-302研究4年随访结果显示在不同肿瘤组织学类型的患者亚组中，舒格利单抗联合化疗均展现出持续的OS获益。对鳞癌而言，舒格利单抗组对比化疗组4年OS率分别为27.6% vs 11.7%，改善了15.9%；对于非鳞癌而言，舒格利单抗组对比化疗的4年OS率分别为35.5% vs 20.2%，改善了15.3%。在间接地对比下，该研究对比所有以全Ⅳ期患者人群为基线的免疫研究，舒格利单抗治疗的鳞癌与非鳞癌两个群体的4年OS率提升幅度都是最大的，均位列第一。总的来说，舒格利单抗联合化疗无论在鳞状或非鳞状晚期肺癌患者中均展示出了持久的临床获益，显著改善了患者的OS。

图2. 在鳞状NSCLC人群（B）、非鳞状NSCLC人群（C）中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

PD-L1表达是目前临床上应用最广泛的免疫治疗生物标志物之一，一系列临床研究结果证实PD-L1表达水平与免疫治疗的疗效和患者的预后密切相关。GEMSTONE-302研究根据PD-L1表达水平，将患者分为四个亚组：< 1%组、≥1%组、1-49%组和≥50%组。冯卫能教授表示，舒格利单抗联合化疗在不同的PD-L1表达组中均存在生存获益，尤其是在PD-L1 TPS≥50%患者中的获益更为显著，其中位OS近40个月，较单纯化疗组的中位OS翻倍（39.2个月vs 19.8个月），尤其是在PD-L1 TPS≥50%患者中的获益更为显著，其中os近40个月，较单纯化疗组的中位OS翻倍（39.2个月vs19.8个月），在间接的比较之下，舒格利单抗联合化疗治疗使驱动基因阴性患者的中位OS达到了媲美靶向治疗的程度，此番意义非凡。此外，在PD-L1 TPS≥1%、PD-L1 TPS<1%、PD-L1 TPS 1-49%人群中，舒格利单抗联合化疗组亦实现全面超越，4年OS率分别为37.7% vs 17.4%、23.2% vs 16.6%、29.3% vs 未评估。

图3. 在PD-L1 TPS≥1%人群（D）、 PD-L1 TPS<1%人群（E）、PD-L1 TPS 1-49%人群（F）、PD-L1 TPS≥50%人群（G）中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

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免疫治疗用于早期肺癌崭露锋芒，

围手术期免疫治疗未来可期

如今，免疫治疗不仅在驱动基因阴性NSCLC的一线治疗中占据重要地位，其已贯穿NSCLC治疗的各个阶段。可手术NSCLC的治疗格局被重塑，免疫新辅助、辅助治疗成为可切除NSCLC的新选择。2024年ESMO大会公布了一项Ⅲ期RATIONALE-315试验最新结果，进一步夯实围手术期免疫治疗证据，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。本届ESMO大会公布的无事件生存期（EFS）结果显示，经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善无事件生存（中位EFS期：NR对NR，HR：0.56），与研究者评估的EFS期（HR：0.55）获益一致。在事先预设的各个亚组（鳞癌、非鳞癌、Ⅱ期、Ⅲ期）中均看到与总人群一致的获益趋势。

另外，2024年ESMO大会还公布了KEYNOTE-671研究第二次中期分析结果，该研究结果同步发表于《柳叶刀》杂志。KEYNOTE-671研究评估了帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗用于可切除的Ⅱ-ⅢB（N2）期NSCLC患者，并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。该研究的帕博利珠单抗组（397例）治疗方案为：帕博利珠单抗联合顺铂新辅助治疗+手术治疗+帕博利珠单抗辅助治疗，新辅助化疗组（400例）治疗方案为：安慰剂联合顺铂+手术治疗+安慰剂。研究结果显示，帕博利珠单抗组36个月的OS率显著高于新辅助化疗组，两组预估值分别为71%和64%，死亡风险降低28%（HR=0.72，P=0.0052）。帕博利珠单抗组中位EFS也比新辅助化疗组更长，是新辅助化疗组的2.5倍左右（47.2个月 vs 18.3个月）。

总结

肺癌的治疗步入了免疫治疗时代，多项研究表明免疫治疗为肺癌患者带来显著生存获益。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫联合化疗目前已成为晚期NSCLC一线标准治疗方案。对于早期NSCLC患者，围手术期免疫治疗也展现出了优异疗效。本届ESMO大会更新的这些研究成果不仅为肺癌患者提供了更多的治疗选择和希望，也推动了肺癌治疗领域的持续发展和进步。

专家简介

冯卫能 教授

• 佛山市第一人民医院肿瘤医院院长、兼肺肿瘤科主任

• 主任医师、硕士生导师、博士后合作导师

• 广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员

• 广东省医学会肺部肿瘤学分会副主任委员

• 广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委

• 中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会委员

• 佛山市医学会肺部肿瘤学分会主任委员

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