Mol Cancer (IF=27.7) ：综述中草药治疗肠癌的临床前研究和潜在临床应用

肠癌(Intestinal cancer，IC) 包括结直肠癌和小肠癌，是全球面临的重大健康挑战，且被诊断患有IC的年轻人群呈上升趋势。目前，IC的治疗方法主要是腹腔镜手术切除，对于晚期病例辅以放疗和化疗。然而，长期使用这些治疗方法往往会产生严重的副作用，例如增加化疗的耐药性、增强转移、增加复发率、降低患者的生活质量，从而导致治疗中断。

近年来，中医药作为消化系统肿瘤的辅助治疗方法受到越来越多的关注，因为它具有抑制肿瘤进展、降低治疗耐药性、增强免疫功能、减轻常规治疗的不良反应等优势。与西医的理念不同，中医药更强调整体治疗和“与瘤共存”的理念，目的不仅是靶向癌细胞、缩小肿瘤，而且还要改善癌症患者的生活质量，延长患者的生存期。

2024年10月1日，香港中文大学冼彦芳/张娟/吴艺林团队在Molecular Cancer(IF=27.7）上发表了题为“Chinese herbal medicine for the treatment of intestinal cancer: preclinical studies and potential clinical applications”的综述，阐明中草药（CHM）治疗肠癌(IC)的机理，提供了有关CHM在IC治疗的临床前研究和临床观察的最新信息，为其综合管理提供了见解，并指导了未来的预防策略和临床实践。

1、中药治疗肠癌的特点及经验

中医肠癌(IC)等疾病的主要内因常归因于气虚和热毒炽盛。中医认为癌症是“气”紊乱所致的疾病，可通过调气来治疗，而西医则将其定义为不受控制的细胞生长，可通过手术、化疗和放疗治疗（图1）。虽然中药的疗效仍存在争议，但越来越多的数据表明其具有增强肿瘤对化疗的反应并提高患者生存率的潜力。最近研究强调了中药通过破坏癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、增强免疫力和降低治疗毒性在降低肠癌发病率方面的作用。随着全球癌症发病率的上升和人口老龄化，探索中药在癌症治疗中的益处至关重要。

图1 中西医治疗IC的疗效比较

2、中药单味药及方剂治疗肠癌的临床前研究

中医提供多种治疗方式，包括草药、针灸、食疗和体育锻炼，其中草药是最常用的。与中医不同，西医通常使用纯化的化合物来靶向特定的分子途径，而中医配方通常由多种草药和成分组成，针对多个目标并通过多种途径实现治疗效果。迄今为止，据报道许多草药对癌症患者有益，包括IC。总共有61个经典中药方剂（CMF）涉及119种单味草药。这里作者选取并分析了最常见的10种治疗肠癌的中药，分别是白术、黄芪、甘草、茯苓、莪术、薏苡仁、白花蛇舌草、党参、人参和半枝莲。这些草药中的甘草、黄芪、白术、人参、党参和郁金等中药可扶正祛邪、活血化瘀，常用与治疗各种癌症，白花蛇舌草和半枝莲常用于早期IC以清热解毒，而薏苡仁和茯苓等祛湿化痰的中药则常用于术后恢复期。 这些中药成分不仅具有潜在的治疗功效，而且对未来针对IC的药物开发也具有宝贵的参考价值（图2）。

图2 阐明10种最常用草药的潜在治疗效果及其功能

3、增强体质中药（strengthening body resistance，SBR）

根据中医理论，肠癌的主要病机涉及元气不足。因此，治疗肠癌最常用的中药注重扶正固本。这类中药可在整个治疗阶段发挥作用，包括缓解一般症状、增强免疫力、减少化疗相关副作用、增强化疗耐受性以及降低复发和转移的风险。在治疗肠癌最常用的10种中药中，有5种以增强免疫力而闻名，包括甘草、黄芪、白术、人参和党参。这些草药含有三萜皂苷、黄酮类化合物和多糖，具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节活性，对结直肠癌(CRC)和结肠癌(CC) 的治疗至关重要。证实有效的中药方有：四君子汤、健脾化瘀汤。

4、清热解毒中药（clearing heat and toxin，CHT）

肠癌的另一病机为热毒炽盛，治疗以“清热解毒”为主，同时强调扶正祛邪，解毒不伤气。但清热解毒的中药多性寒、苦，对于脾胃虚寒型患者，应严格以辨证论治，确定治疗方案。因此，此类中药多用于肠癌的早期，此时气机尚未受到严重影响。在肠癌常用的10种中药中，白花蛇舌草和半枝莲是常用的中药。证实有效的中药方有：片仔癀、解毒三根汤、黄芩汤、三物黄芩汤。

5、祛湿化痰中药（eliminating dampness and resolving phlegm ，EDRP）

中医中“痰浊”的概念与肠癌的转移密切相关。因此，在肠癌的各个阶段，常用祛湿化痰的中药进行配伍。这种方法旨在加强调气、化痰、活血化瘀，以治疗肠癌。薏苡仁和茯苓是治疗肠癌的两种常用祛湿化痰中药。证实有效的中药方有：二陈汤。

6、活血化瘀中药（promoting blood circulation to remove blood stasis，PBCRBS）

中药治疗肠癌患者多见脾肾两虚证，由于肿瘤病程较长，患者常表现为血虚，虚实交织，故可选用健脾益气、活血化瘀的中药，标本兼治，如姜黄。证实有效的中药方有：芍药汤、散结抑瘤方。

总之，SBR、CHT、EDRP和PBCRBS的草药、其成分和中药方剂（CMF）在治疗IC方面表现出巨大潜力。从机制上讲，抗IC活性与抑制增殖、迁移和血管生成、诱导细胞凋亡以及调节宿主免疫系统有关。这些影响的相应分子机制总结在图3和表2中。CMF的抗IC作用的详细信息总结在表1中。

图3 草药及其成分在治疗IC中的效果和分子机制示意图

7、中药治疗肠癌临床研究进展

目前，中药在治疗肠癌的临床研究中的应用进展显示出了良好的结果。尽管中药在细胞培养和临床前研究中取得了成功，但基础研究的目标是将这些药物应用于临床。随机对照试验（RCT）对于验证中药在肠癌治疗中的疗效至关重要，正在进行的试验正在揭示各种中药配方和分离化合物的治疗潜力（表3）。这些试验为中药成分的抗癌特性提供了重要见解，增强了人们对其对抗肠癌的潜在治疗益处的信心。临床研究的进展促进了中药现代化的更广泛努力，促进了其融入全球癌症治疗，加速了中药产品用于肠癌治疗的临床转化，并为个性化和循证癌症治疗提供了新的可能性。

8、讨论和展望

中医药有着悠久的发展历史，在预防和治疗恶性肿瘤方面发挥着重要作用。中医药有着悠久的历史和独特的辩证整体观念，与西医相比，它在疾病管理方面提供了不同的视角。根据中医药理论，疾病源于阴阳失衡，中医药的目的是恢复这种平衡，以缓解疾病的症状。这种整体观点不仅直接针对肿瘤，还考虑患者的整体健康。

中医药将癌症视为气血运行紊乱和痰浊在体内积聚的反应，并强调恢复身体功能和心理健康的和谐对治愈的重要性，这与现代医学在癌症治疗中强调解决患者的心理和情绪健康非常吻合。这些草药的治疗效果与其在SBR、CHT、EDRP和PBCRBS方面的能力有关。其中，具有SBR和CHT功能的草药和CMF最常用于治疗IC。抗IC作用的分子机制与抑制细胞增殖、转移和血管生成、诱导细胞凋亡、逆转化学耐药性和调节免疫反应有关。这些草药及其成分以及CMF调节许多途径以发挥其抗IC作用，例如 MAPK、NF-κB、PI3K/AKT和EMT。

与西医治疗肠癌的其他化疗药物相比，中药由于具有多成分、多靶点、多途径的特点，近几十年来作为癌症治疗的潜在治疗药物受到了极大的关注。中药具有毒副作用小、能增强患者的免疫力，改善治疗期间和治疗后的生活质量等特点。此外，化疗和靶向治疗药物的成本较高，阻碍了它们在发展中国家患者的广泛接受，而中药相对较低的成本对世界许多地方的患者来说可能是一个独特的优势。相比之下，西医通常通过手术、化疗和放疗等标准化治疗直接针对癌细胞。鉴于中西医治疗疾病的方法存在根本差异，基于西医诊断的RCT可能不是评估中医疗效的最合适方法。此外，在开展中药临床试验时还存在一些实际挑战，因为中药并不遵循西医标准化的“一刀切”方法；相反，中药配方往往根据个人需求量身定制。因此，使用实用的试验设计可能更适合评估中药。在这方面，中药理念似乎与肿瘤学中使用的当代精准医疗概念相一致。

中西医结合是中国临床实践中常见的方法。在中西医结合中西医结合中，西医提供有针对性的、基于证据的干预措施，而中医则提供整体视角，关注患者的整体健康。西药可以有效地缩小肿瘤或消灭癌细胞，可以快速控制中西医结合患者的主要症状，但长期使用可能会引起严重的副作用或耐药性。据报道，主要来自黄连和黄柏的小檗碱不仅增强了5-FU在结直肠癌中的肿瘤抑制作用，而且还通过调节肠道菌群改善5 -FU引起的肠黏膜损伤。此外，从姜黄中分离出的主要多酚姜黄素在体外和体内结直肠癌模型中增强了5-FU、奥沙利铂和贝伐单抗的肿瘤生长作用，并减少了贝伐单抗的副作用。因此，使用ICWM治疗IC提供了一种互补的方法，可以充分利用两个系统的优势。然而，为了充分发挥这种整合的潜力，还需要进行更多的研究来确认ICWM对IC的有效性和安全性。

尽管中药在IC干预方面具有优势，尤其是中药方通常比单一草药具有更好的疗效或更低的毒性，但在这些天然产物广泛应用于临床之前，仍有重大挑战需要克服。正如本综述所强调的那样，许多天然产物和中药配方已通过多靶点机制显示出对IC的良好抗癌活性。然而，中药的确切成分尚未确定，中药方的确切作用机制仍不清楚。因此，从有希望的天然化合物到临床批准的治疗方式的道路仍然很长。目前的临床试验往往无法提供强有力的理论支持，一些中药的具体机制和潜在的副作用仍不清楚，需要进行严格的科学研究，包括RCT，以验证其疗效和安全性。此外，中药的复杂性要求进行广泛的基础和临床研究才能有效治疗IC。中药治疗固有的多变性使得标准化症状和统一评估疗效特别具有挑战性。因此，广泛的研究和合理的标准化对于中药的成功临床应用和推广至关重要。尽管将天然化合物开发成抗癌药物面临诸多障碍，但全球范围内正在越来越多地努力在临床前和临床环境中探索这些可能性。从天然产物中寻找新的抗IC药物仍然是一项充满挑战但令人兴奋的努力。

CHM提供了一种独特而全面的方法来管理IC，有可能改善患者的治疗效果和生活质量。然而，这些草药的大多数化学预防作用已在各种人类癌细胞系中进行了研究，在动物肿瘤模型中研究的程度较小。诸如CHM配方标准化和严格的临床试验设计等挑战仍然存在。进一步的研究对于评估CHM对IC的治疗效果至关重要。需要进行更多的临床试验和队列研究来确定这些草药的治疗益处。

参考文献

Zhang J, Wu Y, Tian Y, Xu H, Lin ZX, Xian YF. Chinese herbal medicine for the treatment of intestinal cancer: preclinical studies and potential clinical applications. Mol Cancer. 2024 Oct 1;23(1):217. doi: 10.1186/s12943-024-02135-3. PMID: 39354520; PMCID: PMC11443726.

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