打破“无药可治”困境！中国研究登上NEJM：新药有望造福广大患儿

▎药明康德内容团队编辑

儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。这相当于，全球5岁以下儿童中，每50人就有1人死于RSV感染，6个月以下儿童中，每28人就有1人死于RSV感染。但目前，全球范围内尚无治疗RSV感染的特效药获批上市。齐瑞索韦（ziresovir）是一种口服RSV F蛋白抑制剂，既往研究显示，相比于安慰剂，使用齐瑞索韦的1~24月龄的参与者RSV病毒载量更低、相关症状更轻。

日前，评估齐瑞索韦治疗因RSV感染住院患儿效果的3期临床试验（AIRFLO）结果于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布，研究结果显示，在因RSV感染住院的婴幼儿中，齐瑞索韦可减轻细支气管症状、降低病毒载量。

中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授团队于《NEJM医学前沿》发表的评述高度评价道：“AIRFLO是全球首个获得阳性结果的小分子抗RSV病毒药物3期临床试验，我们可以想象在该年龄人群中开展临床试验所面临的巨大困难和考验，而且不仅仅是来自于监管机构、伦理审查和参与者监护人的考验。该试验体现了研究者和申办方的担当”。公开新闻稿也指出，这一研究成果标志着中国科学家在RSV感染领域取得了“从无到有”的突破性创新成果，领跑全球抗RSV临床开发和未来应用。

该研究第一作者为北京儿童医院赵顺英教授，通讯作者为首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授、四川大学华西第二医院刘瀚旻教授和上海爱科百发邬征博士。药明康德内容团队特邀倪鑫教授、赵顺英教授深度解读这项研究。

论文解读

药明康德内容团队：当前儿童RSV感染临床用药情况如何？本研究结果对于RSV感染治疗有何重要价值？

研究团队：目前，儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。

药明康德内容团队：在1~24月龄患儿中开展临床试验面临着哪些挑战？

研究团队：在1~24月龄患儿中开展临床试验面临着诸多挑战。试验过程中，我们要对受试者进行多次采血来观察药代动力学，还要多次取受试者的鼻洗液或鼻咽抽吸物进行病毒学检测，在低龄儿童中开展这样的临床试验实属不易。特别感谢参与这次临床试验的家长和儿童受试者，是这些孩子的参与为未来治疗RSV打下了基础；同时，也感谢参与本次临床试验的所有儿科临床团队，正因为大家严谨的科研态度和无数个日日夜夜的访视才使研究可以顺利完成。当然，从试验设计到执行我们也采取了很多关键举措：首先，从研究设计上我们选择了随机、双盲、安慰剂对照、多中心的试验方法，确保了研究的科学性和严谨性；其次，通过与全国30家研究中心合作，扩大了研究的覆盖范围和样本量；再次，采用了严格的入选和排除标准，确保了研究对象的代表性和数据的可靠性；最后，通过密切监测和评估药物的安全性和有效性，确保了研究的伦理性和患儿的福祉。

药明康德内容团队：鉴于本次积极结果，未来齐瑞索韦是否有望拓展到更广泛的年龄群体？

研究团队：根据研究结果提示，齐瑞索韦能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，且具有良好的安全性，这为齐瑞索韦在更广泛年龄群体中的应用提供了科学依据。2岁以下的婴幼儿是RSV易感人群，但这一病毒对2岁以上的儿童乃至成人依然存在感染致病的可能，尤其是存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症感染，以及呼吸系统后遗症等严重影响。我们研究团队已经完成了齐瑞索韦在2 ~ 5岁RSV感染住院患儿的2期临床试验；同时，爱科百发研发团队也完成了在老年及高风险成年RSV患者中的临床试验。我们期待可以观察到齐瑞索韦在更广泛年龄群体中的临床获益，进一步降低RSV感染所带来的疾病负担。

药明康德内容团队：研究团队后续在RSV感染治疗方面还有哪些研究计划?

研究团队：RSV感染会引起患儿日后的再发喘息甚至哮喘，对肺功能有长期的不良影响，爱科百发研发团队正在研究哪些儿童患者更容易发生长期不良预后，哪些指标能够预测再发喘息及哮喘的发生，临床中又应该采取哪些措施来预防。可喜的是，目前研究数据已经初步发现了齐瑞索韦能够减少再发喘息的发生，未来会在更大的样本量下去观察这些远期获益，进一步评估齐瑞索韦对儿童患者远期肺功能和生活质量的影响。

论文简介

这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，研究纳入中国28家医院、30个临床医学中心年龄1~24个月龄，体重2.5~20.0 kg的婴幼儿，所有患儿均经病毒学确诊RSV感染并住院接受治疗。患儿Wang氏细支气管炎评分 （由呼吸频率、哮鸣、呼吸肌凹陷和全身状况4个部分构成，每个部分0~3分，总分0~12分，分数越高，症状越严重） 至少为5分，且在确诊RSV感染后7天内首次接受齐瑞索韦或安 慰剂治疗。研究人员以2：1的比例随机将患儿分配接受齐瑞索韦或安慰剂治疗。

整个研究分为两部分，第一部分于2020年9月至2021年1月期间纳入了54例患儿，其中33例接受了齐瑞索韦治疗，21例使用了安慰剂，目的是评估用药安全性和药代动力学分析，结果显示安全性可控。第二部分于2021年1月至2022年1月期间纳入了248例患儿，其中167例接受了齐瑞索韦治疗，81例使用了安慰剂，目的是评估用药效果。两个部分最终共有244例患儿被纳入意向治疗分析人群，所有302例患儿被纳入安全性分析人群。基线时，意向治疗人群平均Wang氏细支气管炎评分6.7分，平均RSV 病毒载量为7.4 log10 copy/ml。

研究结果显示，治疗第2天时，齐瑞索韦组较基线Wang氏细支气管炎评分下降幅度开始优于安慰剂组，且这种优势持续至第6天。相比于安慰剂组，齐瑞索韦组治疗第3天较基线时Wang氏细支气管炎评分降低更多（降低3.4分 vs. 降低2.7分，P=0.002），且齐瑞索韦组Wang氏细支气管炎评分的各单项评分也均优于安慰剂组，相比于安慰剂组，齐瑞索韦组呼吸频率评分多降低0.8分、哮鸣评分多降低0.24分、呼吸肌凹陷评分多降低0.22分，全身状况评分多降低0.18分。

治疗第5天时，齐瑞索韦组RSV病毒载量较基线降幅更大（降低2.5 log10 copy/ml vs. 降低1.9 log10 copy/ml，P=0.006），治疗第3天、第4天和第6天结果也类似。治疗第2天至第6天期间，齐瑞索韦组RSV病毒载量低于定量下限（LLOQ）的受试者比例始终高于安慰剂组。

安全性方面，齐瑞索韦组和安慰剂组不良事件发生率分别为16%和13%，经研究者评估药物相关常见不良事件为腹泻、肝酶水平升高和皮疹，但安全可控。

这些研究结果支持在国际3期试验中进一步评估齐瑞索韦治疗RSV感染的疗效。NEJM发表的同期社论表示：“若研究结果后续得以更多证实，则齐瑞索韦将可能使严重免疫缺陷感染RSV的患儿获益，其可能与最近获批的母体疫苗及单克隆抗体起到协同作用，降低婴儿期RSV感染的负担”。

专家简介

倪鑫

主任医师、教授、博士生导师

现任国家儿童医学中心主任，国家儿童肿瘤监测中心主任，首都医科大学附属北京儿童医院院长，北京市儿科研究所所长，首都医科大学儿科医学院院长。兼任中国国务院深化医药卫生体制改革领导小组专家咨询委员会委员、中国国家卫生健康委员会儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会主任委员等。

Pediatric Investigation主编、《中国耳鼻咽喉头颈外科》等杂志编委，中国国家级规划教材《耳鼻咽喉头颈外科》编委。主持科研课题56项，其中，中国国家级和省部级科研项目30余项。在The Lancet、The Lancet Child & Adolescent Health、Nucleic Acids Research等高水平期刊以第一/通讯作者发表SCI论文210余篇。主编（译）/副主编（译）著作18部。

赵顺英

教授、博士研究生导师

首都医科大学儿科呼吸专业博士，知名专家，呼吸二科主任，赵顺英教授儿童呼吸和结核病知名专家团队负责人。师从中国儿科学创始人之一江载芳教授。

★国家儿童医学中心呼吸专科联盟组长

★福棠儿童医学发展中心呼吸专委会组长

★中国医师协会儿科分会常委

★《中华儿科杂志》等多家儿科杂志编委

主要执笔或参与中国儿童呼吸系统疾病多部诊治指南的制定，参与中国卫健委《儿童社区获得性肺炎诊治规范》等规范的制定，参与肺结核中国国家诊断标准的制定。先后主持中国国家级课题4项，发表论文100余篇。

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参考文献：

[1] Shunying Zhao, Yunxiao Shang, Yong Yin, et al. Ziresovir in Hospitalized Infants with Respiratory Syncytial Virus Infection. Published September 25, 2024. N Engl J Med 2024;391:1096-1107. DOI: 10.1056/NEJMoa2313551

[2] 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 中华医学会儿科学分会感染学组 上海市医学会感染病分会. 儿童呼吸道合胞病毒感染临床诊治中国专家共识（2023年版）[J]. 临床儿科杂志, 2024, 42(1): 1-14.

[3] 附属北京儿童医院、科技处. 附属北京儿童医院倪鑫教授团队《NEJM》发表抗呼吸道合胞病毒新药研究结果. 2024.09.26. https://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/590410119ab5425c9be8d53b2bd197ed.htm#:~:text=%E8%AF%A5%E7%A0%94%E7%A9%B6%E7%BB%93%E6%9E%9C%E6%8F%90%E7%A4%BA%EF%BC%8C

[4] NEJM医学前沿.NEJM发表中国抗病毒新药3期试验，减轻RSV细支气管炎症状. 2024-09-26. https://mp.weixin.qq.com/s/Sct4-EE0G5TKDGI3VkhhyA

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