诺奖2024｜解读：小RNA如何帮助我们理解生命和治疗疾病？

·几名专家表示“有些吃惊”，但也表示该结果在情理之中。这不仅因为安布罗斯与鲁弗肯是该领域中无可置疑的先驱，也因为小RNA在基础研究和临床诊疗上的重要性值得第二块奖牌。

·miRNA是一类长度仅约20~22个核苷酸的小RNA（small RNA）分子，它并不直接参与蛋白质的合成，而是通过调控mRNA影响基因的表达。

北京时间10月7日下午，2024年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典揭晓。奖项授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他们在发现微小RNA（miRNA）以及探索其在转录后基因调控中所起作用的贡献。

2024年诺奖得主维克多·安布罗斯和加里·鲁弗肯在2014年科学突破奖（Breakthrough Prize）颁奖典礼上。近年来二人横扫生命科学领域的多项大奖。图片来源：Steve Jennings/Getty Images for Breakthrough Prize

20世纪90年代初，安布罗斯与鲁弗肯在研究线虫时发现了首个名为lin-4的miRNA，它能够对另一个基因lin-14进行调控，使线虫表达出光滑或者皱褶的皮肤性状。2000年，鲁弗肯发现了第二个miRNA“let-7”，并证明它在动物界中高度保守——即相对稳定地出现在不同的物种之间。这表明miRNA是一种广泛存在的调控机制。

RNA在遗传信息的表达中发挥着重要的功能。细胞核的DNA中储存着生命的“密码”，这些遗传信息通过转录被复制到“信使”RNA（mRNA）中并被带到细胞质，在那里进行蛋白质的合成（“表达”），形成生命的构造和功能。不同于mRNA，miRNA是一类长度仅约20~22个核苷酸的小RNA（small RNA）分子，它并不直接参与蛋白质的合成，而是通过调控mRNA影响基因的表达。

得益于二人的开创性工作，如今，人们已经在包括人在内的许多物种中发现了超过10000种miRNA，它们在胚胎发育、血细胞分化、肌肉功能、病毒感染和癌症等生物学过程中都发挥了不可或缺的作用。此外，多种起重要调控作用的其它小RNA也陆续被发现，其中小干扰RNA（siRNA）的相关研究更是于2006获得了诺贝尔奖。

为什么小RNA如此重要，以至于在30年间获2次诺奖？它们是如何产生，又是如何进行基因调控的？对于疾病治疗和药物开发有何意义？未来的研究方向在哪里？10月7日晚，澎湃科技邀请了多位领域内专家进行解读。

意料之外又实至名归：小RNA有大作用

对于自2006年以来小RNA领域第二次获诺奖，几名专家表示“有些吃惊”，但也表示该结果在情理之中。这不仅因为安布罗斯与鲁弗肯是该领域中无可置疑的先驱，也因为小RNA在基础研究和临床诊疗上的重要性值得第二块奖牌。

小RNA泛指那些含有较少核苷酸序列（小于200个）的RNA分子，miRNA是其中之一。它是DNA转录的产物——首先在细胞核中被转录成一种长链的初级形态，随后被加工成具有特定结构的前体miRNA，接着在细胞质中被进一步切割为更小的RNA分子。然而，它接下来却会承担“与众不同”的工作。

“RNA的主要功能被认为是作为“模板”来翻译蛋白质。”中国科学技术大学生命科学学院教授光寿红告诉澎湃科技，“而他们（本届获奖者）的工作第一次发现，有一种非常小的RNA，能够起调控作用，而不是用来翻译成蛋白质。这在概念上的突破是非常大的。”

这类不被用来翻译成蛋白质的RNA被称为“非编码”RNA。除了非编码特性之外，人们很快发现，其调控功能对生物的影响广泛而深刻。

DNA中的遗传信息就像一幅建筑“蓝图”，基因调控就类似于要决定在何时、从哪里开始、用多少材料和人手去建造。调控可以发生在转录前后的各个阶段，而miRNA的作用通常是在mRNA上对某些基因表达进行抑制。

“如果我们说基因调控有两大类的调控因子，一类负责‘做加法’，从无到有决定基因表达的强度，那么另一类就是miRNA这样的、通过下调基因表达来让它稳定在某个水平上，更多的是把基因‘关掉’。”中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员吴立刚介绍道，“这么想的话，这个小玩意是特别重要的。”

miRNA通过一系列精巧的步骤来让特定基因保持“沉默”。通过与一类Ago（Argonaute）蛋白相结合，miRNA就能形成一种“RNA诱导沉默复合体”（RISC）。在RISC中，miRNA充当向导，通过与目标mRNA的核苷酸序列进行互补配对来‘对暗号’，从而识别需要调控的mRNA序列并与其结合。

“在结合之后，（RISC）可以催化目标mRNA切割，导致mRNA的降解和基因表达的沉默。还可以通过阻止核糖体的结合或干扰翻译过程来抑制mRNA翻译成蛋白质。”上海科技大学生命科学与技术学院副教授刘如娟解释道。

这种调控为很多基本的生命过程提供了保障。科学家们发现，若通过敲除Ago蛋白基因的方式来使miRNA无法形成RISC并进行调控，那么胚胎发育、血液细胞分裂等活动便会无法完成。肝癌、心血管等疾病也被发现与miRNA调节异常有关——在一些研究中，患者体内的miRNA数量与健康者有显著区别。

miRNA调控对于基因的影响不仅巨大，而且广泛。“miRNA调控不是‘一对一’的，是‘一对多’或‘多对多’的，能同时调控很多基因。”吴立刚说，“现在如果要为任何一个生物学过程绘制基因调控的网络图，miRNA总是在中间一个非常重要的位置上。”

此外，miRNA是真核生物内源产生的，且以比较稳定和独特的形式存在于哺乳动物、昆虫和植物体内，这意味着在漫长的进化过程中这种调控机制因其重要性被保留了下来。“几乎所有真核生物中，除了酿酒酵母等极少数物种，都发现了这种保守的调控机制，非常广谱。”复旦大学生命科学学院研究员任国栋说。

基础研究待突破，应用潜力巨大

30年来，小RNA的生物功能和机制被不断揭示。比如，人们发现miRNA不仅有表达抑制和降解作用，也能够在某些情况下激活基因表达。最近还有研究发现，miRNA或许能够跨界调控——比如动物通过摄入植物中的miRNA来影响自身基因表达。

受访专家都认为，小RNA的研究框架已经相对确定，相关生物机制已经“研究得比较清楚了”。

“从2000年这个领域引起大量关注开始，大家基本上最关心三类问题。首先是小RNA如何调控基因表达，其次是细胞中都有哪些类型的小RNA，最后是哪种类型的小RNA和什么疾病有关系。”吴立刚说，“第一个问题中的一些常见机制，现在已经基本解决了。”

光寿红认为，探索新的小RNA类型是基础研究突破的关键点之一。除了miRNA之外，目前狭义的小RNA家族中还有siRNA与piRNA（Piwi相互作用RNA），它们的来源和性质均有所区别。不同于miRNA，siRNA通常是一种外源性小RNA，是一种更为有效的基因沉默机制。而piRNA不与Ago蛋白结合，而是与Piwi蛋白家族结合，主要出现在生殖细胞中。

“过去一些年，大家还发现了一些新的非编码RNA或者是属于RNA的修饰。任何一个这种新形式的发现，都会开创新的领域。”光寿红说。

此外，要更加准确地解释小RNA的生物学机制，比如描述这些小RNA具体在细胞的哪个位置发挥功能，还需要对生物检测方法和工具进行突破。

“现在高通量测序解决了大部分问题，但是对于非常精确的定量和非常微量的检测，现在还没有完全解决。”吴立刚说，“在单细胞水平对小RNA进行转录组测序，不光做起来麻烦，而且很容易就检测不到了。更不用说在亚细胞结构层面上去看它到底怎么运动。”

对于小RNA在医疗等领域的应用，受访专家均表示与基础研究相比，还有很大的发掘空间。

miRNA由于调控基因较多、较为不稳定、修饰易引发功能改变且难以递送到特定靶点进行表达，因此成药性较差，目前还没有药物面世。但是，由于它在疾病过程中的表达会发生变化，能够被用来当做诊断的指标。

“热门方向可能还是去开发各种试剂盒，基于miRNA做疾病诊断。”光寿红说。

而siRNA已经在药物开发中取得了骄人成果，它能够针对特定mRNA发动沉默效果，对于某些遗传性疾病和蛋白质过表达引起的疾病提供有效的治疗。目前，美国FDA（食品药品监督管理局）已经批准了6款siRNA药物。

“小RNA是整个RNA研究中的一颗‘明珠’，因为它的调控功能特别强大和重要，成药性和应用价值也好。”中国科学院大学杭州高等研究院副研究员王鑫说，“虽然不知道会不会再次得诺奖，但肯定会有越来越多的小RNA药物和疗法出现，以造福人类。”