脑声问答（106）期丨APP/PS1转基因小鼠性别&年龄等因素对行为实验影响

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在使用APP/PS1转基因小鼠模型进行阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关研究时，小鼠的性别和年龄是两个重要的变量，它们可以显著影响实验结果。

性别差异：

一些研究表明，雌性APP/PS1小鼠比雄性小鼠更容易形成淀粉样蛋白斑块，尤其是在老年阶段。雌性小鼠通常表现出更高的神经炎症水平，这可能与雌激素的作用有关。

雌性小鼠在12个月和17个月大时，淀粉样蛋白负荷和斑块数量随年龄显著增加，比同龄的雄性小鼠承受更大的淀粉样蛋白负荷。

雌性小鼠在认知功能测试中可能表现出不同的结果，尤其是在空间记忆和学习任务中。这可能是由于雌激素对大脑功能的调节作用。雄性小鼠在某些行为测试中可能显示出更高的焦虑水平，这可能与雄性激素的影响有关。在某些研究中，雌性APP/PS1小鼠在IntelliCage任务中表现更好，而雄性在Morris水迷宫任务中表现更佳。

年龄差异：

APP/PS1转基因小鼠在大约４个月皮层开始出现淀粉样斑块，在大约６个月时海马中出现淀粉样斑块，并且随着年龄的增长而增加大小和数量。随着年龄的增长，APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白斑块逐渐增多，病理特征变得更加明显。通常在6个月大时开始出现明显的淀粉样蛋白沉积，到12-18个月时达到高峰。tau蛋白的异常磷酸化也是AD的一个重要标志，通常在12个月左右开始出现，并随年龄增长而加剧。APP/PS1小鼠的脑内病理学变化，如Aβ沉积和星形胶质细胞的活化、增生，也可能影响行为学实验的结果。这些变化通常与年龄相关，并且在不同性别的小鼠中可能表现出差异。

随着年龄的增长，APP/PS1小鼠的行为学表现会发生变化。例如，有研究表明，APP/PS1小鼠在9、12、15和18个月大时，其长期非认知行为会发生变化，这包括运动、探索和风险评估行为的下降。此外，6月龄的APP/PS1小鼠在空间学习记忆能力上明显降低，而7月龄时海马结构及细胞形态出现明显异常。

在早期阶段（3月龄），APP/PS1小鼠可能不会表现出明显的行为学异常。例如，3月龄的APP/PS1小鼠与野生型小鼠在运动能力、探索行为、学习与记忆能力等方面的差别可能还不显著。

在6月龄这个年龄段，APP/PS1小鼠开始表现出一些认知功能的下降。例如，它们在Y迷宫实验中的自主返回率显著增加，表明工作记忆能力受损。在T迷宫实验中，它们的得分和记忆时间较野生型小鼠显著下降，表明学习能力和记忆提取能力减弱。

9月龄的APP/PS1小鼠在旷场实验中可能表现出探索活性降低和焦虑倾向。此外，它们的海马区域开始出现Aβ沉积和星形胶质细胞数量增加，这些病理变化可能导致认知行为的异常。

在12月龄时，APP/PS1小鼠的探索活性进一步降低，并且可能表现出更明显的焦虑倾向。此时，它们的病理特征，如Aβ沉积和星形胶质细胞的活化、增生，可能更加明显。

在更高龄（15-18月龄）的APP/PS1小鼠中，长期非认知行为变化可能更加显著，包括运动、探索和风险评估行为的下降。这些行为学变化与AD病理学的进展有关。

综上所述，APP/PS1小鼠的行为学特征随着年龄的增长而逐渐恶化，这些变化与AD的病理学特征紧密相关。

行为学实验评估上的差异：

采用APP/PS1双转基因小鼠与野生型小鼠两种动物，比较验证学习记忆相关行为学实验特点发现，APP/PS1小鼠的运动能力比同月龄WT小鼠弱，表现在规定时间内的运动距离显著低于WT小鼠。APP/PS1小鼠的的运动能力、探索能力、活跃性较WT小鼠更差。基于APP/PS1双转基因小鼠与WT小鼠实验比较发现，

在Y迷宫中，同月龄的APP/PS1小鼠与WT小鼠的工作记忆能力有明显差异，APP/PS1小鼠较WT小鼠自主交替率显著降低，以及自主返回率显著增加。对比不同月龄的同类型小鼠发现，两种小鼠的工作记忆能力均随月龄增加而下降，且APP/PS1小鼠相比于WT小鼠下降更明显。说明APP/PS1小鼠工作记忆能力显著低于WT小鼠。

在Ｔ迷宫中，APP/PS1小鼠相比于WT小鼠的学习记忆能力差，表现为记忆的存储和提取较慢，提取的准确率较差。

在新物体识别实验中，对比两种小鼠的新物体识别能力，通过对比两种小鼠的短时识物记忆和长时识物记忆两个方面，并未发现显著性差异，这与学习和测试阶段的间隔时长存在密切关系，测试和训练阶段间隔24h，可能两种小鼠的都遗忘了对旧物体的识别记忆。

在旷场实验中，WT小鼠的运动能力、探索能力和活跃性均显著高于APP/PS1小鼠，对旷场的畏惧程度和焦虑程度低于APP/PS1小鼠，也存在显著差异性。

在转棒实验中，APP/PS1小鼠与WT小鼠的中枢协调能力无显著差异性。雌性小鼠因受雌激素影响，在行为学实验中，经常表现出异常的行为，如潜伏期过长、易焦虑等情况。通常情况下，行为学实验选择雄性小鼠会使实验结果更加稳定。

参考文献：

• Bakota L, Brandt R, 2016. Tau biology and tau-directed therapies for Alzheimer’s Disease. Drugs 76, 301–313.

• 尚培骏,姬乃春,杨锦雯,等.基于APP/PS1双转基因小鼠与野生型小鼠比较综述学习记忆相关行为学实验优缺点和注意事项[J].中国实验动物学报,2023,31(08):969-984.

• Mifflin MA, Winslow W, Surendra L, Tallino S, Vural A, Velazquez R. Sex differences in the IntelliCage and the Morris water maze in the APP/PS1 mouse model of amyloidosis. Neurobiol Aging. 2021 May;101:130-140.

• Voikar V, Krackow S, Lipp H-P, Rau A, Colacicco G, Wolfer DP, 2018. Automated dissection of permanent effects of hippocampal or prefrontal lesions on performance at spatial, working memory and circadian timing tasks of C57BL/6 mice in IntelliCage. Behav. Brain Res 352, 8–22.

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