哈佛混不下去的学者，32年后拿下诺奖：发现miRNA

• 明敏 克雷西 发自 凹非寺
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刚刚，2024年诺贝尔生理学或医学奖出炉——

来自美国的维克托·安布罗斯（Victor Ambros）、加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)获此殊荣。

他们发现了microRNA的存在，并揭示其在基因调控中的重要作用。

要知道，深入研究microRNA在诸多严重疾病（如癌症、糖尿病、自身免疫疾病等）中的作用机制，科学家们可以找到更多新靶点、开发出更多新的诊断工具和治疗方法。

诺贝尔奖委员会表示：

他们的发现揭示了基因调控的一个全新维度。microRNA对于包括人类在内的生物体至关重要。

他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合744万元人民币）。

值得一提的是，两人博士后期间都师从另一位诺奖得主霍华德·罗伯特·霍维茨（Howard Robert Horvitz）。

二人也曾经于2008年共同获得拉斯克基础医学奖，获奖原因正是对microRNA的发现。拉斯克奖再次应验了大众口中“诺奖风向标”。

意外发现基因调控更隐秘机制

人类染色体中存储的信息可以类比为身体所有细胞的指导手册。

每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的一组基因和完全相同的一组指令。

然而，不同类型的细胞，如肌肉细胞和神经细胞，具有非常不同的特征。

这些差异是如何产生的？

答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了在每种细胞类型中只有正确的基因是活跃的。

microRNA在基因调控中起关键作用。

遗传信息从DNA流向信使RNA（mRNA），这个过程被称为转录，然后再被翻译成蛋白质。

从20世纪中叶以来，一些最基础的科学发现已经解释了这些过程是如何工作的。

人类的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有这些细胞中的DNA都存储了相同的遗传信息。

但是为什么不同的细胞表达出不同的蛋白质？

答案在于精确调控基因活性，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的基因是活跃的。

如果基因调控出现问题，就会导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等严重疾病。

20世纪60年代，学界发现转录因子的特定蛋白质可以结合到DNA的特定区域，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。之后人们已经鉴定出数千个转录因子。

这一度被认为是基因调控的主要机制。

直到1993年，维克托·安布罗斯等人在秀丽隐杆线虫中意外发现了microRNA（简称miRNA）的存在。

这是一种非寄生性线虫，身体透明，长度约1毫米。但是它身体中包含很多大型复杂动物也有的细胞类型，比如神经细胞、肌肉细胞，因此它成为研究多细胞生物如何发育的重要模型。

安布罗斯团队本来是想研究秀丽隐杆线虫发育过程中lin-4基因的作用。

最初他们以为lin-4基因会编码一种调控蛋白，但实验结果却表明，lin-4基因产物是一种小RNA分子，这与当时的认知相违背。

而且来自lin-4的小RNA分子还会抑制基因lin-14。

但这背后的机制又是怎样的？

另一边，师出同门的鲁夫昆也在研究秀丽隐杆线虫lin-14的基因调控。

他发现不是lin-4不是抑制lin-14的mRNA产生，调控似乎发生在基因表达的后期阶段，是通过抑制蛋白质产生实现的。

实验还揭示了lin-14 mRNA中对抑制作用起到至关作用的一个片段。

两个研究团队比较结果发现，lin-4中发现的小RNA序列与lin-14 mRNA中的关键片段序列互补。

这表明，这个小RNA分子，直接调控lin-14蛋白。

1993年，这两项研究在Cell上先后发表。

不过当时它们并未引发学界的过多重视。因为大家认为这种现象或许只是秀丽隐杆线虫所特有的，与人类以及其他高级动物无关。

2000年，鲁夫昆团队发现了另一个miRNA分子let-7，它也在秀丽隐杆线虫中起到重要的基因调控作用。

要知道，let-7基因在高级动物中普遍存在，包括人类。

这引发了学界震动，风向就此改变，科学家们开始在各种生物体中寻找和研究更多的miRNA分子。

随后几年，就已经发现了几百种不同的miRNA。截至目前，已知人类就有超过1000种不同的miRNA。

师出名门但不被哈佛青睐

维克托·安布罗斯（Victor Ambros）是美国发育生物学家，1953年出生于美国新罕布什尔州的汉诺威（Hanover）。

1975年，他获得了MIT生物学学士学位，同年，戴维·巴尔的摩（David Baltimore）获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖，原因是发现并分离了逆转录酶，进而发现了逆转录病毒。

之后，安布罗斯成为了巴尔的摩的博士生，仅用4年时间就取得了博士学位，并继续在MIT从事博士后研究。

安布罗斯博士后期间的导师——霍华德·罗伯特·霍维茨（Howard Robert Horvitz），后来也同样成为了诺奖得主。

霍维茨因发现器官发育和细胞程序性细胞死亡的遗传调控机理于2002年获得诺贝尔生理学或医学奖，安布罗斯是他带的第一名博士后。

值得一提的是，罗伯特·霍维茨出生于1947年，只比安布罗斯大6岁。

1985年，完成博士后研究的安布罗斯，到哈佛大学担任助理教授。

但这位由两名诺奖得主先后带出来的高材生并未获得哈佛的青睐，导致他没能转为终身教职，于1992年转到了达特茅斯医学院。

就在一年后的1993年，安布罗斯和他哈佛期间同事的一项研究在Cell杂志上发表。

具体来说，他们意外地发现，对线虫成长至关重要的lin-4基因并不编码调节蛋白，而是产生了一些长度为22和61个核苷酸的小RNA分子。

而lin-4产生的这种小RNA分子，正是第一个已知的microRNA。

2007年，安布罗斯当选为美国国家科学院院士；2008年他与鲁夫昆共同获得了拉斯克基础医学奖，获奖原因正是对microRNA的发现。

目前，安布罗斯正在马萨诸塞大学医学院，担任分子医学项目的西尔弗曼自然科学教授。

加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）则是美国马萨诸塞州总医院的分子生物学家，同时也是哈佛医学院的遗传学教授。

鲁夫昆1952年出生于加州的伯克利，本科的学业也是在加州大学伯克利分校（UCB）完成的。

博士期间，鲁夫昆在哈佛大学的Frederick M. Ausubel实验室进行了有关细菌固氮基因的研究。

读完博士后，鲁夫昆和安布罗斯一样选择了从事博士后研究，其间他的导师有两位。

其中一位正是安布罗斯的博士后导师、MIT教授罗伯特·霍维茨。

另一位，是时任哈佛大学教授的1980年诺贝尔化学奖得主沃特·吉尔伯特（Walter Gilbert），他的获奖原因是发展了测定DNA序列的方法。

回到鲁夫昆本人，在安布罗夫发表Cell文章的同一期，他的一项研究也获得了刊载，内容同样与lin-4有关。

后来，鲁夫昆揭开了lin-4背后的更多细节，发现其对目标的翻译进行的调控，是通过与目标信使RNA不完全碱基配对实现的。

2000年，鲁夫昆又在秀丽隐杆线虫中发现了第二个microRNA——let-7，当年晚些时候，鲁夫昆又发现了microRNA调控，对其他动物（包括人类）同样具有普遍性。

相关的两篇论文，分别在Cell子刊和Nature上发表。

此后，鲁夫昆的实验室陆续鉴定了更多的microRNA，包括来自哺乳动物神经元的microRNA。

2007年，鲁夫昆又发现了与miRNA相互作用以发挥其基因调控功能的蛋白质辅助因子。

2008年，在安布罗夫当选美国国家科学院院士1年后，鲁夫昆也成功当选，同年两人共同获得了具有“诺奖风向标”之称的拉斯克基础医学奖。

值得一提的是，两位学者门下也有诸多中国弟子。

据《知识分子》，北京大学分子医学研究所研究员刘颖曾在加里·鲁夫昆实验室从事博士后研究。

中国科学技术大学生命科学学院教授光寿红从事秀丽线虫研究十几年，当中见过安布罗斯和鲁夫昆很多次，也多次得到他们的指点和帮助。算辈分还是鲁夫昆的徒孙。

参考链接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun