法国CNRS彭玲团队，最新Science子刊，抗菌聚合物！

彭玲，1966年9月生。博士、教授、博士生导师。本科毕业于中国南京大学高分子化学，博士研究师从于苏黎世瑞士联邦理工学院Albert Eschenmoser教授，于1993年获得自然科学博士学位。博士毕业后在法国斯特拉斯堡的巴斯德大学药学院从事博士后研究,于1997年成为法国国家科学研究中心研究员，并于2008年晋升为法国国家科学研究中心研究主任。目前，彭玲博士是法国马赛跨学科纳米研究中心课题组长，2015年10月被中国药科大学高层次人才引进为中国药科大学客座教授。

随着抗生素的广泛使用，包括ESKAPEE病原体（如肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌等）在内的多种细菌已发展出对现有抗生素的耐药性，这导致治疗感染性疾病变得更加困难。耐药性的发展不仅与细菌的内在机制有关，还与抗生素在农业、人类医疗和兽医学中的过度使用有关，这些因素促进了基因突变和耐药基因的传播。

为了应对这一挑战，研究者们正在寻找能够绕过现有抗生素耐药机制的新型抗菌剂，同时减少新耐药机制出现的风险。在这些研究中，两亲性树枝状分子（amphiphilic dendrimers）因其模拟抗菌肽的特性而显示出作为抗菌剂的潜力。这些分子具有强大的抗菌效果，同时最小化了耐药性发展的可能。特别是，它们的独特结构——包括中心核心、分支单元和末端功能团——为它们提供了对酶解的固有稳定性，并通过空间位阻限制了酶活性位点的接触。

近日，法国CNRS彭玲联合澳门大学Leo Tsz On Lee以及伊利诺伊大学Gee W. Lau团队开发了一种具有长链疏水烷基和叔胺终止的聚乙二胺树状大分子，它对多种革兰氏阴性细菌，包括多重耐药的大肠杆菌和鲍曼不动杆菌，显示出有前途的强效抗菌活性，并且具有较低的细胞毒性。

【主要内容】

图1 AD1b是一种有效靶向革兰氏阴性和耐药细菌的抗菌药物

如图展示了两性树状大分子AD1b的化学结构和抗菌活性，包括AD1b的化学结构式，以及AD1b对多种细菌菌株的抗菌活性测试结果，这些菌株包括对多种抗生素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（vRe）、携带可移动的多粘菌素耐药基因mcr-1的大肠杆菌、以及碳青霉烯酶KPc的肺炎克雷伯菌。

图2 AD1b破坏细菌膜并导致细胞裂解

通过扫描电子显微镜（SEM）丙二醇碘化物（PI）染色观察到经AD1b处理的大肠杆菌MG1655细胞膜出现显著损伤。此外，AD1b处理导致细菌跨膜电势（ΔΨ）和pH梯度（ΔpH）的显著消散，这表明了其对细菌质子动力（PMF）的破坏作用。通过碘硝基四唑盐（INT）还原试验检测到的细胞呼吸增加，以及AD1b处理后细胞内ATP水平的降低和细胞外ATP水平的增加，进一步证实了AD1b对细菌能量代谢的影响。另外，AD1b诱导的活性氧（ROS）积累与细菌的杀伤效果相关，这表明AD1b通过引起氧化应激和细胞成分泄漏，最终导致细菌死亡。

图3 AD1b的安全性评估及药动学性质

在体外细胞毒性测试中，AD1b在超过其最小抑制浓度（MIC）30倍以上的浓度下，对多种哺乳动物细胞系（包括RAW264.7、Vero、NIH 3T3和CHO K1细胞）未显示出明显的代谢毒性或膜损伤。在小鼠的急性体内毒性评估中，AD1b通过腹腔注射给药7天，未观察到显著的体重变化或组织病理学上的毒性证据。药代动力学研究显示，腹腔注射的Cy7.5标记的AD1b（Cy7.5-AD1b）在小鼠体内具有良好的生物稳定性和组织分布，荧光信号在给药后72小时内在所有主要器官中持续存在，表明AD1b在体内具有较长的循环时间和良好的生物相容性。

图4 AD1b的体内抗菌活性

在急性肺炎模型和菌血症模型中，AD1b以5.0 mg/kg的剂量显著降低了耐药大肠杆菌AR Bank 0349和鲍曼不动杆菌W47919的细菌负荷，与使用生理盐水作为对照组相比，AD1b处理组的细菌数量减少了约1000倍。此外，在腹膜炎-败血症模型中，AD1b处理显著提高了感染E. coli AR Bank 0349和A. baumannii W47919的小鼠的存活率。这些结果证实了AD1b作为一种抗菌剂在体内具有显著的抗菌活性，能有效减少细菌负荷并提高感染动物的生存率。

【全文总结】

本文报道了一种新型两性树状大分子AD1b，它通过靶向革兰氏阴性细菌的膜磷脂磷脂酰甘油（PG）和心磷脂（CL），有效地破坏细菌膜和质子动力（PMF），导致代谢紊乱、细胞成分泄漏，最终引起细菌死亡。AD1b在体外对多药耐药的大肠杆菌和鲍曼不动杆菌显示出强大的抗菌活性，且不易诱导耐药性。在体内动物模型中，AD1b能有效减少细菌负荷并提高存活率，同时具有优异的安全性和药代动力学特性，显示出作为抗菌剂对抗多药耐药细菌的潜力。这些发现为开发新型抗菌策略提供了重要见解，并有助于应对全球抗生素耐药性危机。

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来源：高分子科学前沿

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