乳腺癌精准治疗“最优解“？且看新药物、新策略持续破局 | 2024 CSCO

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以患为本，共享未来

整理 | Sonia

第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会以“以患为本，共享未来”为主题，汇聚国内外顶尖肿瘤学专家、学者及产业界精英，共同探讨肿瘤防治的最新进展、前沿技术及未来趋势。

借此契机，“医学界”特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授做客【名医功夫茶】栏目，分享大会精彩内容与个人学术观点。

ER+/HER2-乳腺癌治疗格局基本成型，新型SERD有望成为全新突破

Q1

本次大会上，您汇报了一项关于“评价TFX06片（三代口服SERD）在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性、有效性及药代动力学特征的I期临床研究”。能否请您简单谈谈目前ER+/HER2-乳腺癌患者的最新诊疗进展。

张剑教授：目前针对ER+/HER2-乳腺癌的治疗格局，以内分泌治疗+CDK4/6抑制剂作为经典一线治疗方案广泛应用。而在CDK 4/6抑制剂的后线治疗中，还有许多的新型药物可供选择。针对乳腺癌中常见的PAM信号通路异常，新型内分泌治疗+PI3K抑制剂或AKT抑制剂是主要的治疗方案。选择性雌激素受体降解剂（SERD）则主要用于存在雌激素受体基因（ESR）突变的患者，包括注射制剂如氟维司群和口服制剂如已上市的艾拉司群等。此外，化疗对有内脏危象、需要尽快控制症状的患者而言，仍是重要的治疗选择。

除此之外，ER+/HER2-乳腺癌治疗中还有一个重要的组成部分，即近年来愈受关注的抗体-药物偶联物（ADC）药物，代表性的策略包括DS-8201（德曲妥珠单抗）用于HER2低表达的乳腺癌患者、针对Trop2靶点的相关药物（如戈沙妥珠单抗）用于难治ER+乳腺癌患者的治疗。针对一些少见突变位点，如带有BRCA1/2突变的患者，可选用PARP1抑制剂等。

Q2

此项研究已于2023 SABCS会议上亮相。那么此次CSCO大会是否会带来研究数据的更新？能否请您进行分享？

张剑教授：在2023 SABCS会议上相关报道的基础上，随着入组时间的进一步延长，本届CSCO大会上再次亮相的本研究将呈现I期研究中更加具体、明确的研究结果。

本次剂量爬坡研究采用3+3设计。截止本次报告前，该项I期研究共入组27例患者。在药代动力学和生物利用方面，TFX06呈现出的特性决定了其在临床使用中的一些优势。TFX06属于第三代SERD药物，与AZD-9833结构相似，但其长半衰期特性（长达37个小时）增大了其在临床使用中的便捷性优势。此外，随着剂量的增加（60mg-100mg-200mg），TFX06的AUC曲线及Cmax均呈现出线性增加趋势，在暴露剂量上优于包括AZD-9833及艾拉司群在内的部分SERD药物。

在药物安全性方面，TFX06主要的不良事件为血脂异常，暂未观察到≥3级不良事件。值得注意的是，本研究过程中暂未发现TFX06出现SERD药物导致的眼毒性和心脏毒性（如窦性心动过缓），消化道反应发生率也相对较低。本次研究中未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。

在疗效方面，在可评估的24例患者中，有4例达到了完全缓解或部分缓解，11例达到疾病稳定（SD）状态。本次入组患者的情况较为混杂，包括了具有突变型ESR和野生型ESR肿瘤的患者。在8例突变型ESR乳腺癌患者中，有50%达到了完全缓解或部分缓解，另4例也达到了SD状态，因此在这部分患者中，整体疾病控制率（DCR）达到了100%。此结果为进一步推进TFX06的II/III期临床试验的尝试带来了巨大信心。同时，研究者还发现TFX06的脑通透性较高，在5例发生脑转移的患者中，有4例达到了完全缓解或部分缓解，1例患者也达到了SD状态。因此，具有脑转移的ER+/HER2-乳腺癌患者可能会成为接下来针对TFX06临床试验的重点攻关对象。

基于药代动力学、疗效、安全性，选择150mg作为II期研究推荐剂量。截至目前，II期研究已开始入组，期待着相关的数据在未来的会议中更快地与大家见面，为大家带来更多惊喜。

Q3

最后，您如何看待这款口服药物的应用前景？基于这项I期研究的结果，您和团队在未来是否有进一步的研究计划？

张剑教授：目前，SERD药物的竞争较为激烈，独特性是“制胜法宝”，TFX06在减少药物毒副反应方面的优势恰恰是其独特性的体现，也提示了TFX06潜在的广泛应用前景。基于这项I期研究的结果，TFX06的进一步探索有三个值得尝试的方向。

• TFX06的进一步开发空间首先在于乳腺癌患者的后线治疗，尤其是具有突变型ESR的ER+/HER2-乳腺癌患者的后线治疗中的应用。与TFX06相似，艾拉司群是另一种口服剂型的SERD药物，基于EMERALD（NCT03778931）试验的阳性结果，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ER+/HER2-/ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者的后线治疗，但尚未在我国上市。TFX06的进一步探索与验证或许在思路上可模仿艾拉司群的研究思路进行设计，成为第三代口服SERD的新突破。

• TFX06与CDK4/6抑制剂或其他靶向药物联合用于ER+/HER2-乳腺癌患者的一、二线治疗也是值得尝试的开发策略。CDK4/6抑制剂联合用药的主要阻碍在于毒性叠加问题，而TFX06的良好安全性则帮助研究者减少了这种顾虑，扩大了联合方案的应用场景。

• TFX06在具有脑转移的ER+乳腺癌患者中潜力巨大。基于前期观察结果，TFX06对控制ER+乳腺癌患者的颅内转移展示出了理想效果。在未来，具有脑转移的ER+乳腺癌患者可能是TFX06研究的主要攻坚方向，甚至这部分患者有望成为有条件批准的适应症人群。

从“别无选择”到“优化选择”，乳腺癌精准治疗不断探索最优解

Q1

您在CSCO大会上分享了“乳腺癌精准诊疗进展”专题报告。乳腺癌的治疗从“别无选择”到如今如何在单克隆抗体、小分子TKI药物、ADC药物、新型ADC药物中选择，能否请您分享乳腺癌精准治疗近些年来的发展历程？

葛睿教授：乳腺癌的精准治疗是一个很大的概念，蕴含了丰富的内涵。在这个整体话题下，精准治疗可以做进一步的划分，包括精准分型、精准靶向和精准策略。在精准靶向的靶点介绍以及精准策略的药物选择方面，值得注意的是乳腺癌领域抗HER2治疗的相关内容。既往抗HER2治疗策略十分单一，自2002年，曲妥珠单抗作为唯一的抗HER2药物，在上市后的十余年间，对无论是初治还是经治的HER2+患者而言，都是唯一的靶向治疗选择。

然而，随着肿瘤药物研发进入快车道，乳腺癌的治疗从“别无选择”进化到了“优化选择”的新阶段，包括单克隆抗体、小分子TKI药物、ADC药物、双抗类药物等。这些药物在抗HER2治疗中地位已得到了临床研究的证据支持，且数据仍在不断更新，在逐步稳固治疗地位的同时扩展应用场景。

• 对TKI药物而言，良好的可及性为广泛的应用尝试奠定了基础。在早期HER2+乳腺癌的新辅助治疗领域，抗HER2+TKI策略显示出了良好的临床价值；在早期HER2+乳腺癌的辅助强化治疗领域，以奈拉替尼为代表的TKI药物也展现了不俗的实力；在晚期HER2+乳腺癌的二线治疗及部分TKI经治患者的跨线治疗中，同样可以通过严密的方案设计使得TKI药物发挥良好抗肿瘤效果；在晚期HER2+乳腺癌的一线治疗中，TKI+曲妥珠单抗的双靶点策略也是重要的治疗选择之一。

• 对ADC药物而言，目前正是ADC研发的井喷阶段。在抗HER治疗方面，ADC药物正在进行全方位布局，在HER2过表达的乳腺癌患者人群中，一些抗HER2的ADC药物作为晚期二线标准治疗地位稳固，作为晚期一线治疗的应用尝试效果得到初步肯定但仍有挑战，作为晚期后线治疗相关数据充分；在HER2低表达和超低表达人群中，相关的应用探索也有数据公布，提供了策略指导。

由此可见，抗HER2治疗的赛道上参赛选手数目繁多、热情高涨，对研究者而言，最重要的任务是“将最优秀的选手放在最合适的赛道上”，以实现疗效最大化的目标，造福广大患者。

Q2

虽然随着靶向、免疫药物的迅速发展，乳腺癌患者的生存率较前有所提高，然还仍有很多亟待回答的问题。基于乳腺癌现有药物，是否可以尝试新的治疗组合？实现更精准的个体化治疗？

葛睿教授：现有药物的联合应用以实现单药的疗效突破是目前乳腺癌研究领域的热点也是痛点。ADC药物是参与联合治疗策略探索的理想种子，ADC药物联合免疫治疗是值得关注的方式。在晚期三阴乳腺癌患者中观察到了ADC药物的理想疗效，同时，免疫治疗作为晚期三阴乳腺癌的一线治疗效果尚可，因此ADC+免疫治疗策略用于晚期三阴乳腺癌的治疗具有良好的理论基础。

基于此，在2023 ESMO大会报道的BEGONIA研究中，抗Trop2-ADC药物（Dato-DXd）+免疫治疗（度伐利尤单抗）的组合用于晚期三阴乳腺癌患者的一线治疗结果令人惊喜。结果显示，与2022年SABCS报道的结果相比，Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的客观缓解率（ORR）由73.6%进一步提高至79%，其中6例（10%）患者获得完全缓解（CR），43例（69%）患者获得部分缓解（PR）。中位持续缓解时间（DoR）为15.5个月，中位PFS为13.8个月。

希望在未来，包括ADC+免疫治疗在内的联合治疗方案可以得到进一步的应用尝试与报道，不断补充临床中匮乏的证据，以使联合模式可以在现有药物的基础上发挥最大化的抗癌效果，让患者获得最优化的治疗结局。

专家简介

张剑 教授

• 肿瘤内科主任医师，博士研究生导师

• 负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

• 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员

• 长江学术带乳腺联盟主任委员

• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员

• 上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

专家简介

葛睿 教授

复旦大学附属华东医院

乳甲外科副主任

中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会副主任委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心肿瘤学专委会委员兼乳腺癌项目组秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO患教专委会常委兼乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS委员

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员

中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组副组长

中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员

上海市科普志愿者协会乳腺健康科普专委会副主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专委会兼癌症康复与姑息治疗专委会常务委员

上海市医学会外科分会乳腺癌学组委员

上海市卫生发展基金会首届医苑新星计划专业班班长

CA中文版编委，中国医学论坛报肿瘤编委，Frontiers in Oncology、JNCC审稿专家，中华肿瘤杂志青年编委

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责任编辑：Sheep

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