射血分数轻度降低或保留的心力衰竭药物治疗进展｜心语新评

前 言

心力衰竭（HF）是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。根据左心室射血分数（LVEF）的不同和治疗后的变化，分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数改善的心衰（HFimpEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）1，近年来，HFrEF的药物治疗方面已取得重大进展，但针对HFmrEF/HFpEF的大型随机对照试验（RCT）证据相对比较少，对该类型HF的特异性药物探索仍是目前临床面临的困境之一。

在2024年欧洲心脏病学年会（ESC 2024）上，众多研究者发布了HFmrEF/HFpEF药物治疗的最新探索结果。本期“心语新评”文献云点评，我们邀请到了中山大学附属第一医院董吁钢教授、中山大学附属第一医院黄慧玲教授对2024 ESC大会中关于HFmrEF/HFpEF药物治疗的最新研究进行解读，以期为HFmrEF/HFpEF患者的有效治疗策略制定提供参考和借鉴。

黄慧玲教授

对HFmrEF/HFpEF药物治疗进展进行了深入解读：

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）对HFmrEF/HFpEF临床结局的影响：来自中国心血管健康联盟（CCA）数据库-HF中心的真实世界证据

一项纳入CCA数据库-HF中心登记处数据的真实世界研究2，旨在比较ARNI与血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）对HFmrEF/HFpEF患者临床结局的真实世界有效性。

研究纳入5482例LVEF>40%且合并高血压的HF患者，根据治疗方案将患者分为两组：出院时服用ARNI并在随访期间持续接受ARNI治疗的患者被分为ARNI组（n=2741），而出院后继续服用ACEI/ARB的患者被分为ACEI/ARB组（n=2741），主要终点为1年全因死亡。

研究结果显示，在1年随访期间，与接受ACEI/ARB治疗相比，接受ARNI治疗的患者全因死亡相对风险降低20%（10.5% vs. 12.9%，校正风险比[HR]，0.80[95% CI，0.69~0.94]，P=0.005）；绝对风险降低2.88/100患者-年（发生率差异，-2.88 [95% CI，-4.86~-0.9]）。同时，ARNI组的心血管死亡风险也有下降趋势，但未达到统计学差异（4.5% VS 4.9%，校正HR，0.89 [95% CI，0.70~1.14]，P=0.373）。此外，治疗获益在LVEF40-50%（校正HR, 0.62 [95% CI, 0.48 ~ 0.79]）和50-60%（校正HR, 0.85[95% CI，0.68~1.06]）的HF患者中更为显著。

研究表明，在真实世界的临床环境中，与ACEI/ARB治疗相比，ARNI治疗显著降低HFmrEF/HFpEF患者全因死亡风险，且心血管获益集中于LVEF≤60%的HF患者中。

司美格鲁肽与安慰剂治疗HFmrEF和HFpEF（下文简称 HFpEF）患者：SELECT、FLOW、STEP-HFpEF 和 STEP-HFpEF DM 随机试验的汇总分析

2024年9月，The Lancet杂志（IF：98.4）发表了一项参与者层面的事后汇总分析，旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽对HF事件的影响3。

该分析纳入四项随机、安慰剂对照试验（包括SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）中3743例HFpEF患者*（1914例分配至司美格鲁肽组，1829例分配至安慰剂组），司美格鲁肽剂量在SELECT、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM中为2.4 mg；在FLOW中为1.0 mg。主要终点为心血管死亡或首次HF事件恶化（定义为因HF住院或紧急就诊）时间的复合终点、次要终点为首次HF事件恶化时间和心血管死亡时间。

汇总结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低HFpEF患者心血管死亡或首次HF恶化事件的复合风险高达31%（103例[5.4%] VS 138例[7.5%]；HR=0.69，95% CI：0.53~0.89，p=0.0045）（图1）。

图1. 心血管死亡或首次HF恶化事件发生时间 （复合终点）

同时，与安慰剂相比，司美格鲁肽还显著降低HFpEF患者HF事件恶化的风险达41%（54例[2.8%] VS 86例[4.7%]；HR 0.59 [0.41~0.82]，p=0.0019）（图2）。

图2. 首次HF恶化事件发生时间

但未观察到司美格鲁肽对HFpEF患者心血管死亡风险的影响（59例 [3.1%] vs 67例 [3.7%]；HR 0.82 [0.57-1.16]；P=0.25）（图3）。

图3. 心血管死亡发生时间

此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者发生严重不良事件的比例更低（572例[29.9%] vs 708例[38.7%]）。

汇总分析结果表明，在HFpEF患者中，司美格鲁肽降低了心血管死亡或HF事件恶化的复合终点，以及单独HF事件恶化的风险，而其对单独心血管死亡的影响并不显著。这些数据支持在HFpEF患者中使用司美格鲁肽，以降低患者发生临床HF事件的风险。

* STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM试验纳入了肥胖相关HFpEF患者，SELECT试验纳入了合并超重或肥胖的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，FLOW试验纳入了2型糖尿病和慢性肾病患者。因此，本分析纳入了STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM试验的所有患者，以及SELECT和FLOW试验中报告有HFpEF病史的患者。

FINEARTS-HF研究：非奈利酮治疗HFmrEF和HFpEF

FINEARTS-HF研究4是一项国际性、多中心、事件驱动、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估非奈利酮在HFmrEF/HFpEF患者中的疗效和安全性，该研究结果已于今年9月发表在The New England Journal of Medicine杂志（IF：96.2）。

研究共纳入全球37个国家/地区、654个研究中心的6001例LVEF≥40%的HF患者（NYHA II-V级），1:1随机分为非奈利酮组（每日一次，最大剂量为20 毫克或40毫克）或安慰剂组。主要终点是总HF恶化事件（包括首次或复发的因HF住院或急诊就诊）和因心血管原因死亡的复合终点。

研究结果显示，中位随访时间为 32 个月，非奈利酮组和安慰剂组达到主要研究终点（总HF恶化事件和心血管原因死亡）分别为是1083例和1283例，相较于安慰剂组，非奈利酮组发生总HF恶化事件或心血管原因死亡的风险降低16%（RR 0.84，95%CI 0.74-0.95；P=0.007）（图4）。

图4. 总HF恶化事件和因心血管原因死亡的复合事件（主要终点）的累积发生率

非奈利酮组和安慰剂组发生总HF恶化事件数量分别是842和1024例，相较于安慰剂组，非奈利酮组发生总HF恶化事件的风险降低18%（RR 0.82，95%CI 0.71-0.94；P=0.006）（图5）。

图5. HF恶化事件的累积发生率

此外，在FINEARTS-HF研究糖尿病亚组研究5结果证实，无论HFmrEF/HFpEF患者是否合并糖尿病，与安慰剂相比，非奈利酮均可降低心血管死亡和总HF恶化事件的复合事件风险（图6），且不受基线糖化血红蛋白（HbA1c）影响（图7）。

图6. 心血管死亡和总HF恶化事件的复合事件风险

图7. 不同血糖状态下，非奈利酮的心血管死亡和总HF恶化事件的复合事件风险

董吁钢教授

对解读内容进行精彩点评：

HF作为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，具有高患病率、高住院率和高死亡率的特点。随着人口老龄化加剧，以及糖尿病和高血压等慢性病的流行，HF患病率仍在持续上升，已成为全球性重大公共卫生问题，造成沉重的社会经济负担1。

国际心衰注册登记研究结果显示，HFrEF、HFmrEF和HFpEF在HF患者中的比例分别为21%~66%、10%~25%和16%~62%6。当前，临床上对HFrEF的病理生理机制已有较为清晰的认识，且积累了较丰富的治疗经验和系统的应对策略。然而，对于HFmrEF和HFpEF的病因、病机及治疗预后等方面的研究仍然不足，且目前证实有效的治疗手段相对有限，而HFmrEF/HFpEF又占据HF总人群的较大比例，因此，如何有效管理这类患者已成为临床HF管理的重大挑战，亟需行之有效的创新疗法打破这一僵局。

在刚刚落下帷幕的2024 ESC大会上，关于HFmrEF/HFpEF药物治疗的多项重磅研究相继发布，为HF治疗带来佳音。

ARNI是一种可同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和利钠肽系统（NPs）的新型药物，既往研究显示，ARNI可改善HFrEF患者的生存率。本次ESC大会中，一项纳入CCA数据库-HF中心登记处数据的真实世界研究2发现，与ACEI/ARB治疗相比，ARNI治疗可显著降低HFmrEF/HFpEF患者的全因死亡风险。该结果与之前的临床试验结果相一致，表明ARNI不仅适用于HFrEF的患者，也可能对HFmrEF/HFpEF患者产生临床获益。该真实世界数据支持了ARNI在更广泛HF患者中的应用，提示临床医生应考虑将其纳入治疗方案。

司美格鲁肽是一种新型胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在STEP-HFpEF和 STEP-HFpEF DM试验中，司美格鲁肽改善了HFpEF患者的HF相关症状和身体限制。而司美格鲁肽是否也能减少患者的临床HF事件仍需进一步验证。在2024 ESC大会的GLP-1 RA司美格鲁肽的临床实验进展专场公布了一项参与者层面的事后汇总分析3，通过对SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM随机试验的数据进行汇总分析，评估司美格鲁肽治疗HFpEF的疗效。结果显示，司美格鲁肽治疗能够降低HFpEF患者心血管死亡或首次HF恶化事件的复合风险以及单独HF恶化的风险。这一结果不仅验证了司美格鲁肽在HF管理中的潜力，对指导临床决策和开展进一步的确证性临床研究亦具有重要意义。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是治疗HFrEF的基石药物。尽管TOPCAT研究7结果提示，MRA（螺内酯）用于HFpEF患者可能具有潜在获益，但MRA用于HFmrEF/HFpEF的疗效仍尚未明确。在2024 ESC大会“HOT LINE”专场上公布了FINEARTS-HF研究4结果，该研究显示，对于HFmrEF/HFpEF患者，新型口服的非甾体类MRA——非奈利酮可显著降低总体HF事件和心血管死亡复合终点发生风险，并可改善患者生活质量，且在不同亚组患者中均具有一致获益，研究的结果为HFmrEF/HFpEF患者的药物治疗提供了新的选择。

综上所述，ARNI、司美格鲁肽和非奈利酮等新型治疗药物在HFmrEF和HFpEF患者中展现出良好的临床效果，相关研究为HF的管理提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨这些药物在不同患者群体中的长期获益，以提高HF患者的生活质量并改善预后。

专家简介

董吁钢教授

• 中山大学附属第一医院心血管内科学科带头人、教授、主任医师、国务院特殊津贴专家

• 中国生物医学工程学会体外反搏分会主任委员

• 中华医学会心血管病分会代谢性心血管病学组副组长

• 中国医师协会心内科医师分会常务委员兼心衰学组副组长

• 中国老年医学学会心电与心功能分会副会长

• 广东省医师协会心力衰竭医师分会副主任委员

黄慧玲教授

• 医学博士、硕士生导师

• 中山大学附属第一医院心血管内科副主任医师

• 心脏预防评估中心副主任

• 中国医师协会基层专业组委员

• 中华医学会肿瘤心脏病学组委员

• 国家卫生健康技术推广应用信息服务平台专家库成员

• 广东省医师协会心内科医师分会常务委员

• 《中国心血管病研究》青年编委

• 主编《无创血流动力学实践手册》、《运动心脏病学：从筛查诊断到临床管理》

• 主译《Sports Cardiology: Care of the Athletic Heart from the Clinic to the Sidelines》

参考文献：

1.中华医学会.中华全科医师杂志,2024,23(7):683-693.

2.https://esc365.escardio.org/session/44762.

3.Kosiborod MN, et, al. Lancet. 2024 Sep 7;404(10456):949-961.

4.Solomon SD, et, al. N Engl J Med. 2024 Sep 1.

5.2024 EASD. Finerenone in heart failure with mildly reduced and preserved ejection fraction heart failure according to diabetes status: an analysis of FINEARTS-HF.

6. Savarese G, et, al. Nat Rev Cardiol, 2022, 19 (2): 100‑116.

7.Pitt B, et, al. N Engl J Med, 2014, Apr 10;370(15):1383-92.

审批编号：SIG-NP-20240925-001

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