2024 ESMO中国·E先声丨彭智教授：PD-L1/TGF-βRII双抗发力，HER2阴性胃癌一线治疗的突破性进展

导读

2024年9月13日-17日，备受关注的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于西班牙巴塞罗那隆重召开，来自全球各地的肿瘤领域专家、学者共赴盛会，分享和探讨肿瘤学领域的最新研究成果和进展。

免疫治疗的出现为HER2阴性胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的治疗格局带来了深刻的改变，免疫联合双药化疗已成为此类患者的标准治疗。然而，考虑到患者的生存获益，针对新型治疗策略的探索仍急迫且极具现实意义。本届ESMO大会中，北京大学肿瘤医院彭智教授汇报了一项研究，探索了双特异性抗体瑞拉芙普-α（SHR-1701）联合化疗在HER2阴性GC/GEJC治疗中的应用。值此契机，医脉通特邀彭智教授解读研究成果，并带我们一同领略ESMO年会中胃癌研究领域的耀眼瞬间。

彭智 教授

• 北京大学肿瘤医院博士生导师

• 消化肿瘤内科主任医师，副教授

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员

• CSCO肿瘤营养专业委员会委员

• 中国免疫学会临床免疫分会委员

• 北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长

• 《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

• 获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等

本届ESMO年会中，您的一项研究探索了HER2阴性晚期GC/GEJC的一线治疗新方案，该研究入选了本届年会的LBA摘要，获得了学界的认可与肯定，可否请您介绍一下研究的主要结果和临床意义？

彭智 教授

既往研究显示，TGF-β和PD-1/PD-L1通路之间存在免疫抑制功能，因此阻断TGF-β通路可能会增强免疫治疗的疗效。基于此，我们开展了该多中心、随机对照、双盲、III期临床试验，旨在探索PD-L1/TGF-βRII双抗SHR-1701联合化疗在HER2阴性晚期GC/GEJC一线治疗中的疗效和安全性，研究的主要终点为PD-L1 CPS≥5人群和意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。研究设计如图1所示。

图1 研究设计

自2022年3月11日至2024年1月13日，研究共纳入731例患者，试验组和对照组分别纳入365例和366例，其中PD-L1 CPS≥5的患者分别为246例和248例。截至2024年5月20日，中位随访时间为8.5个月时，PD-L1 CPS≥5患者群中，试验组的中位OS为16.8个月，对照组为10.4个月，试验组患者的OS获得显著改善（HR=0.53；95%CI：0.40-0.68，p＜0.0001）。对于ITT人群，差异同样显著（15.8个月 vs. 11.2个月，HR=0.66；95%CI：0.53-0.81，p＜0.0001），如图2、图3所示。

图2 PD-L1 CPS≥5患者的OS分析

图3 ITT人群的OS分析

针对次要终点的分析显示，在PD-L1 CPS≥5患者群中，试验组和对照组的中位PFS分别为7.6个月和5.5个月，ORR分别为56.5%和32.7%，中位DOR分别为10.2个月和5.1个月；在ITT患者群中试验组和对照组的中位PFS分别为7.0个月和5.5个月，ORR分别为53.4%和32.8%，中位DOR分别为8.5个月和5.2个月。

安全性分析显示，无论是在整体不良事件（AE）还是在治疗相关不良事件（TRAE）方面，两种治疗方案的安全性均表现相似，安全性整体可控，如表1所示。

表1 安全性分析

当然，在大会的讨论阶段，与会专家对研究的局限性也进行了探讨。例如，在研究设计之初，HER2阴性晚期GC/GEJC患者的标准治疗仍为单纯化疗，而现阶段免疫联合化疗已成为新的标准治疗，那么SHR-1701联合化疗相较于目前的标准治疗，孰优孰劣？这一问题的解答可能还需要我们更多的探索，但通过对不同研究HR值的分析可以看到，无论是PD-L1 CPS≥5患者群还是ITT患者群，本研究的HR值都是最低的。

因此我相信，该研究将进一步改变HER2阴性晚期GC/GEJC的治疗格局，SHR-1701联合化疗或将成为此类患者的一线治疗新选择。

本届大会多项胃癌领域的重磅研究公布了最新分析，可否请您介绍一下其中哪些前沿进展值得关注？

彭智 教授

本届ESMO年会中，胃癌领域汇报了多项振奋人心的前沿进展。首先，KEYNOTE-811研究公布了最终OS数据，结果显示，对于HER2阳性晚期GC/GEJC患者，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+标准化疗可显著改善患者的PFS和OS获益。该研究过去已经公布了4次期中分析，基于分析结果，该方案的适应症已经在我国获批，相信本次最终分析数据的公布，将进一步奠定该方案作为HER2阳性晚期GC/GEJC一线标准治疗的基础。

另外，DESTINY-Gastric03（DG03）研究也公布了最新分析，该研究旨在评估新型ADC药物德曲妥珠单抗联合免疫治疗和化疗的疗效和安全性。结果显示，6.4 mg/kg德曲妥珠单抗联合免疫治疗和化疗可以显著提升患者的ORR，增加患者获益。然而同时我们也看到，该方案的不良事件发生情况有待改善，因此研究者也进行了剂量的优化，例如将德曲妥珠单抗由6.4 mg/kg调整到5.4 mg/kg等。该研究是一项多队列II期研究，目前大型III期随机对照研究DESTINY-Gastric05正在启动阶段，将会对更多的剂量组合进行评估，寻找更为合适的治疗方案。

在新辅助治疗领域，SPACE-FLOT研究也披露了分析结果。这是一项观察性的真实世界回顾性研究，旨在基于肿瘤退缩分级（TRG），评估FLOT新辅助治疗对FLOT辅助治疗的指导意义。结果显示，对于经新辅助治疗实现部分缓解（PR）的患者，FLOT辅助治疗可以改善患者的生存。然而对于实现完全缓解（CR）和最小病理缓解（Minimal pathological response ）的患者，FLOT辅助治疗的意义极为有限。因此，在FLOT新辅助治疗完成后，对于PR患者，该研究强烈建议应用FLOT辅助治疗；而对于CR和最小病理缓解的患者，应考虑不使用FLOT辅助治疗。

总体而言，我个人认为，本届ESMO大会中的数项研究将会为胃癌的临床实践带来革新，同时我们也期待DG05等研究的开展与结果公布，为胃癌患者带来更多的治疗选择和更佳的临床获益。

撰写：Babel

审校：彭智 教授

排版：Babel

执行：Uni

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