复旦团队发现，这种糖尿病药物通过调控肠道菌群，增强癌症免疫治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点抑制剂（ICI） 是癌症免疫疗法的一项突破性技术。 单克隆抗体能够有效地阻断特定的免疫检查点，从而激活下游的免疫反应。 这种激活进而引发由T细胞介导的针对肿瘤细胞的细胞毒性作用。

抗PD-1单抗是具有代表性的免疫检查点抑制剂，在多种晚期肿瘤治疗中展现出巨大潜力。 然而，抗PD-1单抗对肿瘤生长的抑制作用不充分，这在一定程度上是因为实体瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境和有限的免疫细胞浸润特性。 许多晚期实体瘤患者对抗PD-1单抗治疗的反应不佳甚至完全没有反应，这极大地阻碍了其广泛的临床应用。 因此，迫切需要创新策略来克服耐药性，增强抗PD-1疗法的效果 。

近年来的研究显示，肠道微生物在塑造免疫疗法效果方面发挥着关键作用，这促使了人们研究潜在的肠道微生物调节剂。

2024年9月25日，复旦大学附属中山医院王志明、王妍、张世龙、西北工业大学贾庆安等人在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：Acarbose enhances the efficacy of immunotherapy against solid tumours by modulating the gut microbiota（阿卡波糖通过调节肠道微生物群增强针对实体瘤的免疫疗法的疗效）的研究论文。

该研究表明，常用的糖尿病药物阿卡波糖（Acarbose） 能够通过调控肠道微生物组成及其色氨酸代谢，增强抗PD-1疗法的效果。

肠道是一个多样化的生态系统，其中包含超过10 13 个微生物，这些微生物被统称为肠道微生物群，其数量是宿主细胞的10倍。 肠道微生物群在调节健康和疾病方面发挥着关键作用。

最近的几项独立研究表明，肠道微生物群在影响实体瘤对于抗PD-1的反应方面发挥着关键作用。众所周知，结直肠癌 （CRC） 患者的肠道 微生物群失调，包括具核梭杆菌显著增加，而粪杆菌属、梭菌属、罗氏菌属则显著减少 。

该团队之前的研究表明 ，在结直肠癌小鼠模型中，与 接受健康个体肠道菌群的小鼠相比，来自新诊断的结直肠癌患者的肠道菌群显著增加了抗PD-1的耐药性，这可能从肠道菌群的角度解释了抗PD-1治疗结直肠癌患者的糟糕疗效。 此外，在小鼠肿瘤模型中，仅具有免疫促进作用的菌株就足以触发抗肿瘤免疫，尤其是与免疫检查点抑制剂联合使用时。

上述发现表明， 抗PD -1的疗效很大程度上依赖于肠道菌群的组成，这为我们在临床实践中干预免疫治疗提供了新策略 。

阿卡波糖（Acarbose） 是一种广泛用于治疗糖尿病的口服药物。 作为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，阿卡波糖竞争性地延缓和减少复杂碳水化合物的消化。 未消化的碳水化合物在肠道微生物的作用下发酵，这可能导致肠道微生物组成和代谢状态发生有利变化，从而改善肠道微生物的生长环境。

具体来说，阿卡波糖通过限制有害细菌获取碳水化合物的途径，直接抑制特定有害细菌的生长。 此外，阿卡波糖可以通过调节肠道环境间接促进有益细菌的生长。 此外，阿卡波糖还能促进短链脂肪酸的生成，这对维持体内环境稳定和促进健康至关重要。

这些发现对于将阿卡波糖作为治疗多种疾病（尤其是那些由肠道菌群失调引起的疾病）的治疗药物具有潜在意义。 然而，阿卡波糖在癌症免疫疗法方面的潜力尚未得到充分探索。

鉴于阿卡波糖能够调节肠道微生物群，研究团队致力于探索阿卡波糖是否能够增强抗PD-1疗法在小鼠肿瘤模型中的疗效，并阐明其潜在机制 。

在这项最新研究中，研究团队对多种小鼠肿瘤模型进行了全面研究，以评估阿卡波糖对抗PD-1疗效的影响及其潜在机制。 该研究结合体内实验，对肠道微生物群、血清血浆代谢组和肿瘤转录组进行了多组学分析。 研究结果表明，肠道微生物-代谢产物-免疫信号轴介导了阿卡波糖增强抗PD-1疗效的潜力， 这凸显了调节肠道微生物群作为优化癌症免疫治疗的有前景干预措施的潜力。

具体来说，该研究显示，口服阿卡波糖显著增强了雌性肿瘤小鼠对抗PD-1疗法的抗肿瘤反应。阿卡波糖调节肠道微生物群组成和色氨酸代谢，从而导致趋化因子表达的变化和肿瘤内T细胞浸润的增加。

研究团队将CD8 + T细胞确定为决定联合疗法效果的关键因素。进一步实验表明，阿卡波糖通过CXCL10-CXCR3通路促进CD8 + T细胞的招募。粪便微生物移植和肠道微生物耗竭实验表明，阿卡波糖的作用依赖于肠道微生物。阿卡波糖通过色氨酸代谢产物吲哚乙酸（IAA）增强抗PD-1疗法的效果，吲哚乙酸促进CXCL10表达，从而促进CD8 + T细胞招募，使肿瘤对抗PD-1疗法更加敏感 。

而 阿卡波糖富集的婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis） 也有助于改 善对抗PD-1疗法的反应。

阿卡波糖增强抗-PD-1的肿瘤治疗效果

阿卡波糖富集的婴儿双歧杆菌（B. infantis）增强抗-PD-1的肿瘤治疗效果

这些发现共同证实了阿卡波糖与抗PD-1联合使用在癌症免疫治疗中的潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01137-1