多西环素治疗支原体肺炎，小于8岁一定禁用吗？

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到底能不能用？

撰文 | 朱飞

自2023年9月开始，儿童肺炎支原体肺炎（MPP）在全国广泛流行，治疗指南推荐阿奇霉素等大环内酯类抗生素作为首选[1-2]。但随着肺炎支原体（MP）对大环内酯类抗生素耐药病例的不断增多，多西环素等新型四环素类抗菌药物脱颖而出，成为8岁以上儿童耐药MP感染、临床治疗无疗效病例的首选。

多西环素属于第二代四环素类药物，其在8岁以下儿童中的临床使用数据非常有限，使这类人群的用药安全问题引起广泛关注。然而，由于第一代四环素类药物被证实具有致畸性且会导致8岁以下儿童牙齿永久性染色和牙釉质发育不全的严重不良反应，这种“四环素类效应”导致多西环素的使用受到限制，仅批准用于8岁以上的儿童，而8岁以下儿童应用属于超说明书用药，其用药安全问题仍需进一步探讨。

多西环素在8岁以下儿童中的安全性概况

多西环素未被批准用于8岁以下的儿童，意味着在这类人群的临床数据是不充分的，基于对“四环素类效应”，人们对使用多西环素心存顾虑，尤其对牙齿变色和牙釉质发育不全的问题怀有恐惧感，因这类药物含有羟基及烯醇基，可与钙形成复合物沉积在牙本质和牙釉质中。

然而，最近关于使用多西环素的研究报道显示，即使在2-8岁的儿童中，也没有或只有极其轻微的牙齿染色[3]，这可能是多西环素与钙的结合力远低于其它四环素类药物，其导致牙齿染色的可能性极低[4]。

四环素引起永久性牙齿染色最早是在1956年发现，目前为止，四环素类药物引起牙齿染色的数据主要来源于第一代四环素类药物使用病例，高剂量和长疗程是危险因素[5]。而多西环素与牙齿染色的相关性是不明确的，尽管有极少数病例出现了牙齿染色，但也不是永久性的[6]。

多西环素与早期四环素类药物在结构和药动学方面存在较大差异，根据现有的文献和临床使用经验，该药在推荐疗程以及治疗剂量下，尚未显示会引起牙齿永久性染色。美国儿科学会也指出，不论年龄大小，多西环素都可以短时间（≤21天）给药。

8岁以下儿童MPP可以安全使用多西环素吗？

多项临床研究表明，新型四环类抗菌药物在退热和降低MP-DNA负荷方面疗效显著[3]，结合当前药物安全性数据，8岁以下儿童耐药MPP是否可首选多西环素呢？答案是否定的。原因是8岁以下儿童使用多西环素的安全性数据主要来源于有限用药病例的回顾性总结，缺乏前瞻性、高质量队列研究，因此，目前仍不清楚多西环素是否可导致幼儿牙齿变色以及确切的发生频率。

由于部分儿童耐药MPP仍能从大环内酯类药物治疗中获益，故8岁以下的儿童仍首选大环内酯类抗生素。在给予充分的大环内酯类药物联合糖皮质激素治疗的情况下，如果患者耐药MPP临床症状无改善或持续进展，在排除其它因素后可考虑选用多西环素。

儿童恒牙的钙化一般在5-6岁时基本完成，这表明若5岁以上的孩子短疗程使用多西环素，且未重复多个疗程，出现令人讨厌的牙齿染色风险可以忽略不计，而4岁以下的儿童将是风险最高的群体[7]。此类人群使用多西环素应充分的权衡利弊，仅用于没有其他更有效、更安全抗生素可选的幼儿中，疗程也应尽量短。

8岁以下儿童MPP如何安全使用多西环素？

多西环素在8岁以下儿童中的最佳给药方案是不明确的，根据相关研究[8]，2-8岁儿童使用多西环素的药代动力学参数与8岁以上的儿童相似，故我们可以参考当前说明书或指南推荐的儿童剂量，但在使用过程中应密切监测药物不良反应，尤其是体重大的儿童。

多西环素引起牙齿变色的风险与剂量和疗程相关，因此尽可能短疗程使用。指南推荐剂量为2mg/（kg·次），q12h，说明书推荐剂量为2.2mg/（kg·次），q12h，疗程10天（尽可能凑整，利于分剂量）。

服药期间关注皮疹、胃肠道反应等常见不良反应。可采取一些措施如与牛奶等含钙食物错开时间服用、用充足的水送服、服药后不能立即平躺、避免长时间暴露在日光下、定期监测肝功能等，尽可能规避说明书上提到的不良反应。

同时还应关注说明书以外的不良反应，如迷走神经损伤、高铁血红蛋白血症、精神疾病等[9-10]。上述罕见的不良反应可能与多西环素使用剂量过大或患儿给药方式等多种因素有关。确需服用时应足剂量足疗程用药，不要自行减量或停药，以免治疗失败，增加重复用药风险。

总结

总之，多西环素在8岁以下儿童的安全性仍待进一步观察和评价。小儿耐药MPP如需使用，应严格执行用药指征，按推荐剂量和疗程治疗是可行及相对安全的。建议医护人员既要注意说明书上的药物不良反应，也要观察说明书外的药物不良反应，用药期间应密切观察，发现问题及时干预。

参考文献：

[1]赵顺英,钱素云,陈志敏,等.儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南(2023年版)[J].新发传染病电子杂志,2024,9(01):73-79.

[2]赵顺英,刘瀚旻,陆权,等.儿童肺炎支原体肺炎诊治的专家释疑(2023年11月)[J].中华儿科杂志,2024,62(02):108-113.

[3]Guodong, Ding,Xiaobo, Zhang,Angela, Vinturache et al. Challenges in the treatment of pediatric Mycoplasma pneumoniae pneumonia.[J] .Eur J Pediatr, 2024 Jul;183(7):3001-3011.

[4]李晓蕾,罗平.儿童耐大环内酯类肺炎支原体肺炎抗感染治疗的研究进展[J].临床合理用药,2023,16(25):174-180.

[5]Wei, Dou,Xin, Liu,Pengjiao, An et al. Real-world safety profile of tetracyclines in children younger than 8 years old: an analysis of FAERS database and review of case report.[J] .Expert Opin Drug Saf, 2024 Jul;23(7):885-892.

[6]G, Joshi,D, Dhingra,S S, Pandav et al. Doxycycline-induced staining of teeth and malar rash in a child.[J] .J Postgrad Med, 2020 Jan-Mar;66(1):54.

[7]Gary P, Wormser,Ronald P, Wormser,Franc, Strle et al. How safe is doxycycline for young children or for pregnant or breastfeeding women?[J] .Diagn Microbiol Infect Dis, 2019 Mar;93(3):238-242.

[8]Elizabeth J, Thompson,Huali, Wu,Chiara, Melloni et al. Population Pharmacokinetics of Doxycycline in Children.[J] .Antimicrob Agents Chemother, 2019 Sep 9;63(12):e01508-19.

[9]王克华,郭琼杰,王娜.基于美国FDA不良事件报告系统数据库的多西环素儿童相关不良事件风险信号挖掘[J].药物不良反应杂志,2024,26(03):157-161.

[10]高一波,王静林,郑锋,等.多西环素在儿童中的安全性研究进展[J/OL].中国医院药学杂志:1-6[2024-08-18].

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本文来源：医学界感染频道

责任编辑：月亮

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