重磅！60年来首个全新机制精神分裂症新药获批上市，销售峰值预测超30亿美元

9月26日，FDA官网显示，百时美施贵宝（BMS）的精神分裂症新药Cobenfy (xanomeline和trospium chloride复方，KarXT）获批上市。这是60年来首次获批的具有全新机制的治疗精神分裂症的药物。

传统第1代抗精神病药物包括氯丙嗪、奋乃静和氟哌啶醇等，主要的作用机制是阻断多巴胺D2受体，局限性在于约有30％的患者其阳性症状不能有效缓解、引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高、不能改善认知功能等。第2代抗精神病药物包括氯氮平、利培酮和喹硫平等，具有较高的5-羟色胺（5-HT）2受体阻断作用, 称为多巴胺（DA）-5-羟色胺（serotonin）受体拮抗剂（SDAs）。第2代抗精神病药物可以治疗精神分裂症患者的认知缺陷，且锥体外系反应少于第1代抗精神病药物，但可能会引起体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的不良反应。

KarXT与这两种药的作用机制有所不同。该药是一款复方口服的毒蕈碱类抗精神病药物，由呫诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）组成，其中呫诺美林是M1和M4两种亚型的毒蕈碱乙酰胆碱受体（M-AChR）激动剂，而曲司氯铵则是M-AChR的拮抗剂。

呫诺美林最初开发的适应症是阿尔茨海默症，但受其强烈的胃肠道副作用影响，止步于II期临床。2012年，礼来将呫诺美林的所有权益转让给Karuna。Karuna将呫诺美林与曲司氯铵制成复方制剂，不能透过血脑屏障入脑的曲司氯铵拮抗了外周系统的M-AChR，从而控制了呫诺美林引起的副作用。

基于评估KarXT对比安慰剂治疗精神分裂症患者的疗效和安全性的3项临床研究（II期EMERGENT-1研究、III期EMERGENT-2研究和III期EMERGENT-3研究）的阳性结果，2023年11月，Karuna首次向FDA递交了KarXT的新药上市申请（NDA）。在这之后不到一个月内，BMS就宣布以140亿美元收购Karuna。

今年4月，BMS公布了KarXT又一项III期EMERGENT-4研究的最新中期分析结果。EMERGENT-4是一项开放标签扩展研究，纳入参与过为期5周的EMERGENT-2或EMERGENT-3研究的患者，数据截至2023年4月17日，110位患者参与了中期分析，其中29名患者完成了52周的治疗。

中期分析结果显示，据阳性和阴性症状评估量表（PANSS）评分，超过75%的患者的精神分裂症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。在长期试验中，KarXT通常耐受性良好，副作用特征与先前的KarXT治疗精神分裂症的临床数据一致。

Evaluate在《World Preview 2024: Pharma’s Growth boost》的报告中，将KarXT列入最有潜力的10款在研药物。分析师认为该产品潜力不菲，预计2030年能实现31亿美元营收。

值得注意的是，该药的中国（包括香港、澳门和台湾）权益归属于再鼎医药。2021年11月，再鼎和Karuna签订许可及合作协议，引进了KarXT。目前，再鼎正在国内开展一项评估KarXT治疗精神分裂症成人患者的疗效和安全性的III期研究，及一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的随机、双盲、安慰剂对照III期研究。

参考资料：

[1]赵靖平.中国精神分裂症防治指南第二版 [M]. 中华医学电子音像出版社, 2015年.

[2]https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Presents-New-Interim-Long-Term-Efficacy-Data-from-the-EMERGENT-4-Trial-Evaluating-KarXT-in-Schizophrenia-at-the-2024-Annual-Congress-of-the-Schizophrenia-International-Research-Society/default.aspx

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