来自BMS，FDA批准35年来首个精神分裂症药物，预计10月底上市

精神分裂症可引起精神病症状，包括幻觉（如幻听）、难以控制自己的思想和怀疑他人。它还可能与认知问题以及社交互动和动机困难有关。在全球范围内，精神分裂症是导致残疾的 15 大原因之一。患有精神分裂症的人在年轻时死亡的风险更大，近 5% 的人死于自杀。

自 20 世纪 60 年代以来，抗精神病药物一直用于治疗精神分裂症，其作用是阻断大脑中的多巴胺信号。但这类药物在安全性方面会带来严重后果 ，包括镇静、运动障碍和荷尔蒙变化。

近日，FDA 批准百时美施贵宝（BMS）的首创药物 KarXT（现称为 Cobenfy）用于口服治疗成人精神分裂症。Cobenfy 是首个用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，35 年前 FDA 批准 Clozaril（氯氮平）作为该适应症的最后一种治疗药物。

KarXT 是同类首创药物，结合了 Xanomeline（一种双重 M1 和 M4 偏好的毒蕈碱受体激动剂）和曲司氯铵（一种不会明显穿过血脑屏障、主要作用于外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂）。

KarXT 的治疗方法是双管齐下的：xanomeline 靶向 M1 和 M4 毒蕈碱受体，激活这两种受体已被证明可以减轻精神分裂症症状，而曲司氯铵则可减轻激活该通路引起的副作用，如心血管问题和唾液和泪液分泌增加。此外，由于毒蕈碱受体不在关键的大脑区域表达，患者可以避免许多与经典多巴胺类药物相关的副作用。

该药物系 BMS 于 2023 年 12 月斥资 140 亿美元收购自 Karuna Therapeutics。此后，BMS 报告了第三项注册研究的积极结果，表明 KarXT 显著且具有临床意义地改善了症状严重程度。

FDA 批准 Cobenfy 是基于 EMERGENT 临床项目的数据，该项目包括三项安慰剂对照的疗效和安全性试验以及两项开放标签试验，评估 Cobenfy 长达一年的长期安全性和耐受性。在 EMERGENT-2 和 EMERGENT-3 的 3 期试验中，Cobenfy 达到了其主要终点，与安慰剂相比，其精神分裂症症状显著减少，以从基线到第五周的阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分变化来衡量。在 EMERGENT-2 和 EMERGENT-3 试验中，与安慰剂相比，Cobenfy 在第五周时使 PANSS 总分分别降低了 9.6 分、8.4 分。在 EMERGENT-2 试验中，Cobenfy 显示出从基线到第五周的病情有统计学显著改善，这是通过临床总体印象 - 严重程度 (CGI-S) 评分（试验中的次要终点）来衡量的 。

至于安全性，Cobenfy 在一项试验中显示高血压发生率增加——治疗组为 6%，而安慰剂组为 2%。

早在 20 世纪 90 年代，就有几家公司放弃了毒蕈碱类药物项目，原因是这些药物会产生心血管问题以及增加唾液和泪液分泌等副作用。

但 Karuna Therapeutics 的联合科学创始人Jeffrey Conn 指出，KarXT 中的曲司氯铵成分可确保其耐受性。“曲司氯铵可以阻断 xanomeline 的外周副作用，这使得临床医生能够提供有效剂量，同时最大限度地降低单独使用 xanomeline 时观察到的副作用的严重程度。”他是范德比尔特大学药理学名誉教授 ，目前专注于下一代毒蕈碱化合物。他的实验室正在研究变构调节剂，这种调节剂对单个毒蕈碱亚型“非常特异”，“完全避免了导致这些副作用的外周受体。

处方信息包括警告，Cobenfy 可能导致尿滞留、心率加快、胃蠕动减少或面部和嘴唇血管性水肿（皮下肿胀）。不建议轻度肝功能不全患者使用 Cobenfy。已知肝功能不全的患者不应使用。还存在肝损伤风险。如果患者出现严重肝病的迹象或症状（包括皮肤或眼白发黄、尿液呈深色以及不明原因的瘙痒），应停止使用 Cobenfy。Cobenfy 主要通过肾脏排泄，不建议中度至重度肾功能不全患者使用。

Cobenfy 最常见的副作用是恶心、消化不良、便秘、呕吐、高血压、腹痛、腹泻、心动过速（心跳加快）、头晕和胃食管反流病。

BMS 计划在大约一个月后将 Cobenfy 推向市场，预计该产品将于 10 月底上市。

“在和 Karuna 的交易结束后，BMS 就立即将整个 Karuna 商业化团队转移了过来，”BMS 首席商业官 Adam Lenkowsky 透露。鉴于新型精神分裂症治疗药物的匮乏，BMS 正将其药物的可及性放在首位，并指出政府支付方在精神分裂症药物的覆盖范围中发挥着关键作用。

到目前为止，保险公司的回应非常积极。BMS 预计将在 12 到 18 个月内让 Medicare 和 Medicaid 覆盖约 80% 的 Cobenfy 覆盖率。

值得注意的是，再鼎医药拥有 KarXT 大中华区开发、生产及商业化的权益。据再鼎医药披露的信息，有望于 2024 年到 2025 年上半年获得研究的关键数据，并在中国内地提交 KarXT 用于精神分裂症的新药上市申请。

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