JAMA子刊：再证神经精神安全性！近30万人临床随访显示，“减肥神药”GLP-1受体激动剂与自杀风险增加无关

*仅供医学专业人士阅读参考

近几年，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可以说是“风头无两”，尤其是在司美格鲁肽大火之后，哪怕平时不关心医学领域的人，可能也听说过ta们的大名。

GLP-1受体激动剂也确实很厉害，在降糖之外，还能够帮助减重，从而具有改善血脂和抗炎等潜在优势，此前司美格鲁肽的一项临床试验SELECT还证实了，肥胖患者接受司美格鲁肽治疗后不仅体重显著降低，在5年的随访中，

但是，GLP-1受体激动剂也有一些明显的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻和头晕等，更重要的是，有病例报告了治疗后出现的自杀意念，对此，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）都开展了调查，并给出了初步支持GLP-1受体激动剂的神经精神安全性的数据。

尽管如此，在长期的使用中，持续的证据积累仍然是非常重要的。在最近的《美国医学会杂志·内科学》上，瑞典卡罗林斯卡医学院研究团队领导的研究发现，相比钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，GLP-1受体激动剂没有增加自杀死亡、自残，以及抑郁和焦虑相关障碍的风险[1]。同日发表的另外一项仅针对司美格鲁肽的临床试验事后分析也显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽不会增加抑郁和自杀意念/行为的风险[2]。

第一项研究使用了瑞典和丹麦的卫生和行政登记处数据，覆盖全国，研究纳入了2023-2021年间，年龄介于18-84岁的GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂使用者，在首次开具相应处方时被纳入队列，SGLT2抑制剂使用者被设置为对照组，因为该药物与自杀死亡没有已知的关联。

研究共包括了124517名GLP-1受体激动剂使用者和174036名SGLT2抑制剂使用者，平均随访时间为2.5年。GLP-1受体激动剂使用者的平均年龄为60岁，45%为女性，使用最多的为利拉鲁肽（50%）和司美格鲁肽（41%）。

主要结局分析显示，随访期间，GLP-1受体激动剂组和SGLT2抑制剂组分别有77人和71人死于自杀，发生率为0.23和0.18/1000人年，没有显著差异，瑞典和丹麦分别计算的发生率也是同样。在亚组分析中，有精神疾病史和无精神疾病史的参与者中也没有发现显著差异。

主要结局分析

次要结局分析显示，排除进入队列前3个月内有非致命性自残的参与者后，自残结局分析显示，GLP-1受体激动剂组与自残风险降低23%有关，与自杀死亡和非致命性自残的复合结局风险降低17%有关。排除有精神疾病史的参与者后，抑郁和焦虑相关障碍结局分析没有显示出关联性。

第二项研究是对随机双盲多中心安慰剂对照3a期临床试验STEP 1、2和3（68周，2018-2020年）和3b期试验STEP 5（104周，2018-2021年）的汇总数据的事后分析。研究包含STEP 1、2和3的3377名参与者和STEP 5的304名参与者。

STEP 1、2和3中，司美格鲁肽组和安慰剂组参与者的患者健康问卷-9（PHQ-9）评分在基线时分别为2.0和1.8，68周时为2.0和2.4，司美格鲁肽显著优于安慰剂，STEP 5参与者的结果大致相似，但统计学上不显著。另外，在STEP 1、2和3中，根据PHQ-9评分评估的抑郁程度在治疗后变得更严重的可能性显著更低，在STEP 5中同样是结果相似但不显著。

STEP 1、2和3（A）和STEP 5（B）中，司美格鲁肽组（蓝）和安慰剂组（灰）参与者在基线和68周/104周时的PHQ-9评分

在4项STEP试验中，研究人员仅发现了≤1%的参与者报告在治疗期间有自杀意念或行为，且司美格鲁肽和安慰剂之间没有显著差异。此外，只有2.8%的司美格鲁肽组参与者在治疗期间报告了需要心理健康专业人员进行评估的抑郁症状，而安慰剂组参与者为4.1%。

综上所述，这两项研究共同表明了，GLP-1受体激动剂与自杀风险增加无关。在期刊配发的评论文章中，评论人员指出，研究给出了令人放心的结果，也与FDA和EMA的初步发现相一致，但是需要注意的是，研究并不能回答已经存在不良精神状况的人，例如中至重度抑郁症患者，是否会出现症状加重的问题，因此，在持续监测精神症状方面仍是必不可少的[3]。

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参考文献：

[1] Ueda P, Söderling J, Wintzell V, et al. GLP-1 Receptor Agonist Use and Risk of Suicide Death. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4369

[2] Wadden TA, Brown GK, Egebjerg C, et al. Psychiatric Safety of Semaglutide for Weight Management in People Without Known Major Psychopathology: Post Hoc Analysis of the STEP 1, 2, 3, and 5 Trials. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4346

[3] Anderson TS, Grady D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidality—Two Important Pieces of Data but an Incomplete Puzzle. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4320

本文作者丨应雨妍