药学1区: 小檗胺通过促进USP51介导的GPX4泛素化和降解促进食管鳞状细胞癌的铁死亡

【写在前面】：本期推荐的是由南京大学医学院附属医院金陵医院心胸外科、南京大学医学院附属医院金陵医院肿瘤内科等研究团队合作近期发表于Biomedicine & Pharmacotherapy(IF6.9）的一篇文章，揭示小檗胺通过促进USP51介导的GPX4泛素化和降解促进食管鳞状细胞癌的铁死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Berbamine promotes ferroptosis ofesophageal squamous cell carcinoma byfacilitating USP51-mediated GPX4ubiquitination and degradation

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。食管鳞状细胞癌的预后仍然很差，由于治疗进展有限，5年生存率低于20%。铁死亡是一种新型的铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡（RCD），在癌症治疗中显示出重要的前景。小檗胺（BBM）是一种天然的双苄基异喹啉生物碱，来源于黄柏属植物，对多种癌症具有抗肿瘤作用，但其对食管癌症的影响尚待阐明。本研究旨在探讨BBM在食管癌症治疗中诱导脱铁的作用，重点探讨其分子机制。基因集富集分析（GSEA）强调了BBM通过诱导铁死亡作为抗癌剂的潜力。我们发现BBM抑制食管癌症细胞系的生长和上皮-间质转化（EMT），促进Fe积累、ROS和丙二醛（MDA）的产生，从而触发细胞死亡。这些抑制作用被Ferrostatin-1（Fer-1）成功逆转。从机制上讲，BBM降低了去泛素化酶USP51的水平，导致泛素降解和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）不稳定，并刺激了铁下垂。USP51的过表达减轻了BBM诱导的GPX4的下调。BBM显著抑制了裸鼠体内的肿瘤异种移植物生长。这一发现将BBM定位为治疗食管癌症的有前景的候选治疗药物。

图文摘要

【前言】

食管癌（EC）每年约有604000例新增病例和544000例死亡，是全球第七大最常见和第六致命的癌症。EC主要分为食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），ESCC约占病例的90%，五年生存率仅为10%。目前EC的治疗方式，包括手术切除、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗，并没 有显著改善预后不可避免的治疗相关副作用和不良反应的发生也限制了可用的治疗选择。越来越多的证据表明，中药可以增强抗肿瘤作用，逆转癌前病变，减少EC患者的复发和转移。因此，迫切需要确定新的、有效的、副作用最小的治疗方法来治疗食管癌症。

小檗胺（BBM）是从黄檗中分离出来的一种天然、强效、药理活性的生物分子。小檗胺的分子量为608.7。小檗胺在中医药中被广泛用于治疗高血压和心律失常。许多研究确定了BBM在各种肿瘤细胞中的抗癌活性，如胃癌、白血病、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌细胞。此外，BBM与许多临床疗法发挥潜在的协同作用，如吉西他滨、吉非替尼和索拉非尼。尽管最近的研究表明BBM在几种类型癌症中具有抗癌作用，但BBM在食管癌中的具体作用、靶点和潜在分子机制尚不清楚。

【结果部分】

1.小檗胺可抑制食管癌细胞的增殖和EMT。

2.小檗胺促进食管癌细胞的铁死亡。

3.小檗胺促进GPX4的泛素化并抑制其表达。

4.下调GPX4可抑制食管癌细胞的增殖，促进铁死亡，而促进铁死亡则依赖于GXP4。

5.小檗胺通过USP51去泛素化酶抑制GPX4的表达。

6.小檗胺通过诱导铁死亡在体内发挥其抗肿瘤作用。

7.小檗胺在食管鳞状细胞癌原位异种移植小鼠模型中发挥其抗肿瘤作用。

8..本研究的图示说明：小檗胺促进食管鳞状细胞癌中铁死亡和抑制细胞迁移机制的研究。

【结论与讨论】

总之，我们的研究提供了大量证据，证明BBM通过增强USP51介导的GPX4的泛素化和降解，诱导食管癌症细胞中的铁死亡（图8）。此外，BBM显示出抑制这些细胞转移的潜力。这些对USP51活性的抑制结果，进而导致GPX4蛋白降解，为靶向BBM感染的食管癌症开辟了新的途径。这表明BBM可能是治疗食管癌症的一种很有前途的治疗方式。

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