黄维院士团队AFM: 分子型稀土配合物的结构、性质及其在生物成像和生物响应的应用

癌症依然是威胁人类寿命的疾病之一，对于肿瘤的早期诊断和精准治疗势在必得。然而有效地检测早期肿瘤并区分肿瘤组织和正常组织存在非常大的挑战。荧光成像因其无创、实时监测、高灵敏、高分辨率的优势在生物医学工程领域意义非凡，有利于实现精准的肿瘤诊断。尤其是近红外第二窗口（NIR-II，1000-1700 nm）荧光成像能够提供深部位组织高分辨率、高信噪比的成像分析，使其更有利于实现临床转化。用于诊断和治疗的荧光探针应该具有生物相容性、易于代谢、无毒副作用等性质。其中分子型稀土配合物：（1）具有窄发射光谱、大斯托克斯位移、长荧光寿命、抗光漂白和高光稳定性等光学性质及磁性。（2）易于代谢，能够降低其潜在的生物毒性。（3）敏化配体易于功能化修饰，能够用于肿瘤微环境的特定响应。因此它们在分子影像和生物响应应用中具有非常重要的作用。

近日，福建师范大学杨震教授团队和西北工业大学黄维院士系统地总结了分子型稀土配合物的结构、光学性质（荧光发射和荧光寿命）和磁性，同时提出了提高分子型稀土配合物的NIR-II区荧光发射强度、延长荧光寿命及改善磁共振信号的策略。在此基础上，作者汇总了分子型稀土配合物近年来在生物成像和生物响应中代表性的工作，并针对分子型稀土配合物在未来的发展提出了见解。这篇论文为稀土配合物在深部位病灶组织成像和分析领域提供了显著的指导意义。

1.分子型稀土配合物的荧光光谱性质

稀土离子的4f轨道能够被5s和5p轨道所屏蔽（图1a），致使其能级很少受周围环境的影响。因此发射光谱半峰宽狭窄（FWHM < 10 nm）（图1b），这明显优于其他有机染料探针或过渡金属配合物的半峰宽（FWHM ＞ 50 nm）（图1c）。然而，稀土离子的高自旋耦合常数能够引起J能级分裂，使其能够产生丰富的吸收和发射光谱（图1d-1f）。

图1.分子型稀土配合物的光谱性质。

稀土离子自身摩尔消光系数小（< 3 M−1cm−1），天线配体的引入能够显著提升其光学性质。根据软硬酸碱理论，稀土离子属于硬酸，因此它们很容易与氧和氮原子配位来形成稀土配合物。常用的敏化配体包括：cyclen ligand, cyclam ligand, Acyclic ligand, Tacn ligand, Schiff-base, pyclen ligand, porphyrin, bacteriochlorin, BODIPY dyes, tripodal salicylic- acid derivative，以及一些小分子配体。由此形成的稀土配合物具有以下明显的优势：（1）半峰宽窄，降低背景荧光。（2）斯托克斯位移大（＞ 200 nm），能够避免配体自吸收，降低背景信号，减少自淬灭效应。（3）荧光寿命长（微秒或毫秒级别），可用于荧光寿命成像。（4）抗光漂白。

大多数稀土配合物发射光谱位于可见区，这严重限制了其在生物成像中的广泛应用，尤其是深部位组织的高分辨成像分析。近年来，随着研究者们对NIR-II区荧光成像的深入探索，使其在活体成像中的应用大放异彩。目前能够用于NIR-II区荧光成像分子型稀土配合物相对较少，主要包括Nd-DOTA, Nd-DTPA, Yb-3/Yb-4, EB766等探针。因此，不断发展高亮度、长发射波长（＞1000 nm），甚至大于1500 nm以上的分子型稀土配合物具有非常重要的研究意义。在此，作者提出了以下三种用于发展高效的NIR-II区分子型稀土配合物的策略：（1）NIR-II区发射的稀土离子与聚合物配位，可以增强发光中心。（2）在敏化配体中，用C-F键取代C-H键，降低能量损耗。（3）发展长波长吸收的天线配体，有助于有效地敏化NIR-II区发射的稀土离子。

2.分子型稀土配合物的荧光寿命

图2.分子型稀土配合物和有机荧光团的荧光寿命比较。

发光寿命是稀土配合物另一个非常关键的参数。在稀土配合物中，5p和6s轨道上填满的电子能够有效屏蔽其4f电子，这样既可以防止淬灭基团对稀土发光中心的淬灭，同时展现出较长的发光寿命。发光稀土配合物的寿命几乎不受其浓度和组织穿透深度的影响。因此，稀土配合物的活体荧光寿命成像对于时间分辨发光检测极具吸引力。

稀土配合物的配位环境一方面可以有效提高荧光寿命，另一方面，天线配体对于检测生物系统也非常有用，尤其是配体结构的可逆和不可逆转换。影响稀土配合物配位环境的因素主要包括：（1）配合物的结构和构型。（2）多面体几何变形的程度和类型。（3）配合物的氢键作用。（4）配体的分子极化率和供体原子。（5）溶解氧浓度。（6）温度变化。

与有机荧光团的短寿命 （纳秒∼微秒级）相比，稀土配合物显示出更长的荧光寿命（微秒∼毫秒级）（图2）。这可以减少生物的自体荧光并增强信噪比，实现活体的荧光寿命成像。因此，作者提出了以下三种能够延长稀土配合物的发光寿命的策略：（1）使用次膦酸盐空间屏蔽稀土离子的激发态。（2）用阴离子配位来置换参与配位的溶剂分子。（3）天线效应的变化，例如单线态氧响应的调控。

3.分子型稀土配合物的磁性

稀土配合物除了独特的光学性质外，还有几种稀土离子也具有磁性。这些稀土离子自身特定的4f电子决定了磁矩、磁化率和电子弛豫时间。稀土离子4f轨道中的未成对电子数显示出强大的未淬灭角动量，并且可以达到7个，它可以产生自旋轨道耦合和显著的顺磁性特性。例如，Gd（III）在对称的电子基态时由于弱自旋轨道，呈现出长的电子弛豫时间。而Dy（III）在不对称的电子基态时显示电子弛豫时间短，磁矩较大。这些稀土配合物可以作磁共振成像（MRI）的候选者，尤其是最经典的Gd（III）配合物，其已与MRI技术相结合被广泛应用在临床上。这些被临床使用或商业化的Gd（III）配合物主要包括Gd-DTPA、Gd-DTPA-BMA、Gd-EOB-DTPA、Gd-MS-325-L、Gd-DTPA-BMEA、Gd-BOPTA、Gd-DO3A-butrol、Gd-DOTA、Gd-HP- DO3A。大多数其他含 Gd（III）配合物是以这些配合物为基础衍生出来的。

图3.纵向弛豫（a）和横向弛豫（b）示意图。（c）1/T1或 1/T2与磁共振成像造影剂浓度的关系图。

MRI有两个关键参数，即纵向松弛（T1）和横向弛豫（T2）。T1是由激发态的磁化强度（Mz）恢复至初始状态。这涉及从原子核到环境的能量转移过程，称为自旋晶格弛豫。T1表示为Mz恢复到平衡态的63%时所需的时间。T2是指垂直平面上的感应磁化强度（Mxy）的消失。这与自旋相干有关，称为自旋-自旋弛豫。T2表示为激发态的Mxy下降到37%时所需的时间（图3a，3b）。弛豫率包括纵向弛豫率（r1）和横向弛豫率（r2）。弛豫率（1/T1或1/T2）与金属浓度有关离子（图 3c），因此能够定量反映造影剂改变弛豫时间的能力。

为了提高磁共振信号，外源性磁共振造影剂的引入能够显著突出病灶区域并缩短弛豫时间。如基于Gd的配合物作为典型的造影剂，主要用于缩短T1值。作者指出，对于Gd配合物，降低水分子交换速率、增加内部水分子配位数、提高自旋相干时间可以提高弛豫率。此外，可控原位自组装、共组装和基于生物正交反应的靶向策略也可以显著增强磁共振信号。

4.分子型稀土配合物在生物成像和生物响应中的应用

基于稀土配合物的优异特性，如窄带发射、发射波长在450-1700 nm范围内、长荧光寿命（微秒到毫秒级）、大斯托克斯位移和磁性，作者汇总了近年来分子型稀土配合物用于活体荧光成像、荧光寿命成像、磁共振成像和双模态成像（图4）的代表性工作。在生物响应中的应用主要包括酶、活性氧物种、活性硫物种、活性氮物种、pH及阴离子响应等（图5）。

图4.分子型稀土配合物在生物成像中的应用。

图5.分子型稀土配合物在生物响应中的应用。

最后，作者也讨论了分子型稀土配合物探针在未来所面临的挑战和机遇， 同时提出了分子型稀土配合物作为下一代成像造影剂和诊疗试剂的潜在方向。

以上研究成果近期以“Insights into Molecular Lanthanide Complexes: Construction, Properties and Bioimaging and Biosensing Applications”为题发表在顶级学术期刊《Advanced Functional Materials》上。福建师范大学海峡柔性电子（未来科技）学院（研究院）青年教师杨燕玲为论文第一作者，福建师范大学胡晓明博士、杨震教授和黄维院士为论文的共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金项目、福建省自然科学基金等项目的支持。

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来源：高分子科学前沿

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