《科学》重磅：攻克“不可成药”靶点，新策略将效力提升10倍以上！有望带来通用型癌症疗法

▎药明康德内容团队编辑

KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，35%的肺癌、45%的结直肠癌和90%的胰腺癌都与这种突变相关。但由于缺少结合口袋，KRAS蛋白曾是著名的“不可成药靶点”。伴随着近年来的研究突破，靶向其中一种KRASG12C突变体的小分子抑制剂已经获批上市；与此同时，科学家们仍在尝试开发同时应对多种KRAS突变体的通用型疗法。

今天，一项重磅成果在《科学》杂志发表。来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称“PROTAC”）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活高达13种突变体。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。作者指出，这些发现揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。

接下来，我们将从KRAS致癌突变的研究历程出发，了解这项对癌症治疗具有重要意义的突破。

40年突破“不可成药”难题

关于KRAS突变的研究可以追溯到40多年前，当时有科学家发现，一种Kirsten肉瘤病毒可以让大鼠长出肿瘤，其中导致肿瘤形成的基因就被称作KRAS。更令研究人员感到意外的是，仅仅单点突变就足以将原本正常的KRAS转变为癌症驱动因素。

此后，KRAS与人类癌症的关联开始受到大量关注。正常情况下，KRAS在调控细胞生长、分化的信号通路中发挥关键作用。KRAS蛋白的活性调节依赖于一种平衡：与三磷酸鸟苷（GTP）结合，KRAS蛋白处于活性状态；相反，与二磷酸鸟苷（GDP）结合时，KRAS则丧失活性。

然而一旦发生突变， GTP与GDP之间的天平就将倾斜。KRAS会持续与GTP结合，锁定在活跃状态下，这个变化持续激活下游信号传导、驱动肿瘤生长。

由于KRAS是人类最常见的致癌基因突变之一，尤其是在胰腺癌、结直肠癌等类型的早期阶段广泛存在，因此在研究人员眼里，KRAS是拯救癌症患者的潜在理想靶点。 不过，KRAS相关药物的开发可并不容易，KRAS甚至在很长一段时间内都戴上了“不可成药”的帽子。

究其原因，小分子抑制剂要与蛋白结合、抑制蛋白的活性，首先要在蛋白上找到合适的口袋结构。 但KRAS蛋白的表面太光滑了，很难找到供小分子结合的位点。

直到最近十年，靶向KRAS的治疗迎来了曙光。对于KRAS基因，多数突变发生在第12号密码子上。其中，由一个半胱氨酸替换甘氨酸的KRASG12C突变，是一种重要的突变形式。研究人员在分析G12C突变的KRAS蛋白结构时，在靠近这个半胱氨酸的地方找到了梦寐以求的小口袋结构。由此，人们可以设计出与口袋结合的共价化合物，从而抑制KRAS活性。

基于这项发现， KRAS G12C 抑制剂已经陆续获批上市，用于癌症治疗。此外，靶向最为常见的 KRASG12D 突变的药物研究也取得了突破。不过到这里，这些药物能够靶向的还仅仅是特定的KRAS突变。如果能设计出靶向多种KRAS突变的泛KRAS疗法，无疑将带来更广阔的治疗前景。

2023年，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心与勃林格殷格翰的研究人员合作，通过对一种KRASG12C共价抑制剂的改造与优化，去除共价部位后得到了可以抑制多数KRAS突变体的非共价抑制剂BI-2865。BI-2865可以优先结合KRAS的非活性状态，从而抑制KRAS活性，这样的策略避免了需要与特定氨基酸共价结合的局限性。

2023年，《自然》论文中包括BI-2865在内的候选分子化学结构式（图片来源：参考资料[3]）

PROTAC的全新“战场”

今天，《科学》杂志的最新研究就在BI-2865的基础上，基于BI-2865的switch II结合序列，重新设计出能够降解多种KRAS突变体的PROTAC分子。

PROTAC需要通过连接体将蛋白配体与E3泛素连接酶配体相连接，从而发挥蛋白降解的作用。其中，具有E3连接酶功能的VHL蛋白就是PROTAC中常用的配体之一。在这项研究中，研究团队的目标是设计出一种PROTAC分子，构建KRAS蛋白和VHL蛋白连接的“桥梁”，形成足够稳定、持久的VHL-PROTAC-KRAS三元复合物。

VHL-PROTAC-KRAS三元复合物结构（图片来源：参考资料[1]）

基于这一思路，研究团队优化得到了降解剂ACBI3分子。作为一种能够选择性降解大部分致癌KRAS突变体的单一化合物，ACBI3可降解并灭活17种最常见的KRAS突变体中的13种，包括癌症中最常见的KRASG12D。

相比于靶向抑制KRAS的化合物，通过募集E3连接酶进行KRAS降解的ACBI3效力高出10倍以上，并且可以长期抑制下游的信号传导、产生更持久的抑癌效果。

ACBI3分子的化学结构式（图片来源：参考资料[1]）

在随后的小鼠实验中，ACBI3分别有效抑制了KRASG12D突变型结直肠癌，以及KRASG12V突变型卵巢平滑肌肉瘤细胞系的生长。作者观察到，ACBI3可抑制体内致癌 KRAS 蛋白水平，最终导致肿瘤消退。这些数据为泛KRAS降解提供了临床前治疗概念证明。

同期的观点文章指出，基于PROTAC的KRAS降解策略可能比变构抑制剂具有多种优势。例如，识别KRAS的部分本身不会损害KRAS功能，从而扩大了KRAS抑制剂的化学光谱；PROTAC不需要高亲和力化学计量结合；在诱导KRAS降解后，PROTAC会催化并可用于降解其他靶点，从而降低所需的有效剂量。

ACBI3分子作用机制示意图（图片来源：参考资料[2]）

总之，基于PROTAC的泛KRAS降解剂进一步提高了治疗KRAS驱动癌症的机制多样性。目前，有超过30种针对KRAS的疗法正在接受临床评估。我们期待基于这项最新进展，未来将延伸出更多安全、高效的通用性疗法，让曾经的“不可成药靶点”有药可治。

参考资料：

[1] Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684

[2] Adrienne D. Cox and Channing J. Der. KRAS takes the road to destruction. Science (2024). DOI: 10.1126/science.ads2150

[3] Kim, D., Herdeis, L., Rudolph, D. et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06123-3

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