抗体Fc与细胞FcγR的异质性浅析

前言

IgG抗体的效应功能是由激活信号和抑制信号的比率(A/I)来决定的，信号转导过程是通过免疫细胞表面的FcγRs受体介导实现的。A/I信号转导受到宿主IgG Fc端和FcγR受体库双重变量的影响，二者在抗体效应的临床结果预测中均占据非常重要的地位。

IgGFc结构域对A/I信号的调控

FcγR对特定IgG抗体的亲和力在很大程度上是由Fc结构域决定的。人类IgG同型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个子类，其丰度从IgG1到IgG4逐渐递减。每个子类包含一个不同结构的Fc结构域，此外，由于IgG的同种异型以及多变的Fc糖基化修饰导致了额外的结构异质性。值得注意的是，IgG亚类和Fc糖型是Fc-FcγR相互作用中非常确切的调节因素，而特异性同种异型的作用尚不清楚。

Fc糖基化的引入极大的增加了Fc库结构和功能的多样性，所有的IgG亚型均在重链CH2结构域的Asn-297位点包含一个高度保守的N-连接的糖基化修饰。N-多糖的核心结构包含4个N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNac)和3个以双天线形式排列的甘露糖残基。

当IgG1糖蛋白穿过内质网和高尔基体时，核心N-聚糖结构可以通过添加其他糖残基的方式被修饰，例如与最内层的GlcNac相连的核心岩藻糖，与中央甘露糖相连的GlcNac，以及可以添加到任何一个或两个触角上的半乳糖和唾液酸残基，这些修饰的多种可能组合在Asn-297位点形成多种复杂的糖链。

这些多聚糖中特定残基的存在与否会影响IgG与FcγRs受体之间的结合亲和力，炎性FcγR信号的一个主要调节子是Fc多聚糖的核心岩藻糖基化，它可以调节Fc端与FcγR受体，CD16的互作。IgG1 的Fc端的唾液酸化赋予了免疫复合体通过II型FcγRs受体传递信号的能力，例如，唾液酸化的IgG免疫复合体通过参与DC-SIGN/SIGN-R123-26和CD23介导的对适应性反应中B细胞选择的调节，在自身免疫性疾病中促进治疗性IVIG(静脉注射免疫球蛋白)的抗炎活性。

FcγRs对A/I信号的调控

人类I型FcγRs共有6种，其中CD32c仅由少数个体表达。I型FcγRs受体由激活型和抑制型受体组成，通过ITAM信号或ITIM信号来区分，其中CD32b是唯一的抑制型受体。FcγRs胞外域对IgG的亲和力是可变的，FcγRI (CD64)是唯一能与单体IgG结合的高亲和力受体，FcγRs受体在免疫细胞上的共表达模式决定了Fc介导的免疫反应的反向与程度。

免疫复合物内的Fcs和先天细胞上的FcγRs之间的高效互动触发了细胞类型特异性信号级联事件，最终形成不同的细胞反应，塑造先天和适应性免疫情形。

FcγR介导的先天免疫细胞激活导致一系列细胞反应，包括抗体依赖细胞细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)，进而诱导更复杂的免疫程序，包括细胞毒性脱颗粒、促炎细胞因子和趋化因子的产生、巨噬细胞极化、APCs增强抗原递呈、DCs成熟和维持免疫稳态等。

尽管细胞亚型和效应效果各不相同，但是都是通过非常保守的ITAM或者ITIM基序进行信号传递的，这些基序要么存在于Fc受体自身的细胞质尾部(CD32a,b,c)，要么以非共价形式存在于相关的包含ITAM接头蛋白FcεR1γ (FcRγ)或CD3ζ中。

FcγR库的异质性受多种因素的影响，包括单核苷酸多态性(SNP)、拷贝数变异(CNV)和糖基化模式。

FcγR基因中的SNPs位点可以调节与IgG Fc结合的亲和力。例如CD32a有两种主要的同种异型，R131和H131，其中H131与IgG1和IgG2具有更强的结合亲和力。同样，CD16a也有两种特征明显的同种异型，F158和V158，其中较少出现的V158异型对IgG表现出更高的亲和力。

最近的研究表明，除了等位基因变异，FcγR的表达水平在个体之间也可能是高度异质性的，可能部分解释为CNV，并可能是一个以前未被充分认识的抗体信号转导结果的决定因素。

由于FcγRs上N-糖基化位点的数量变化以及每个位点可能存在的一系列替代糖型导致FcγRs的糖基化库也是高度不均一的。结构和生物物理数据表明，这些受体特定氨基酸位置上某些聚糖的存在或缺失会影响CD16a与IgG的结合，这使FcγR的N-聚糖在形成效应免疫功能中的作用成为焦点。

对人类原代NK细胞和单核细胞FcγR的分析研究表明，受体糖基化在不同的免疫细胞中不同，也受个体FcγR异型的调控，因此需要更多的研究来了解FcγR聚糖谱的这种异质性，研究它们是否在某些激活/抑制信号上或者在健康和患病状态之间变化。

非岩藻糖基化修饰的IgG1-CD16A信号轴

IgG的Fc结构域因糖型缺乏核心岩藻糖修饰的现象被称作“非岩藻糖基化”，非岩藻糖基化修饰的IgG1-CD16A信号轴会影响许多传染性疾病的进程。并且在发展为严重的登革热和COVID-19的病人体内发现非岩藻糖基化形式的IgG1的富集现象。

非岩藻糖基化形式的IgG1与激活的FcγR, CD16a有很高的亲和力，后者介导多种炎症功能。在健康成人和儿童中，IgG1抗体的Fc糖型主要被岩藻糖基化修饰，非岩藻糖基化形式不足10%。

非岩藻糖基化形式的IgG1的受体CD16a的表达主要局限于自然杀伤(NK)细胞、单核细胞和巨噬细胞，在单核细胞谱系中，CD16a的表达仅限于非经典和中间亚群，而更丰富的经典单核细胞亚群不表达CD16a，与单核细胞不同，大多数巨噬细胞，包括肺泡巨噬细胞，表达相对高水平的CD16a。在功能上，CD16a是主要的细胞毒性受体，但也介导CD16a表达细胞的成熟和活化，这调节了自分泌和旁分泌免疫，影响抗原递呈和炎症过程，包括细胞因子释放和趋化细胞迁移。

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