2024 ESMO生命拉力赛丨研究引领，中外学者共探LS-SCLC变革之道与未来图景

前 言

2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那如火如荼地进行。层出不穷的前沿信息与研究进展为肿瘤领域学者呈现了一场“学术马拉松”。大会上，小细胞肺癌领域的DLL3抑制剂、B7-H3抗体偶联药物以及免疫检查点抑制剂等均交出令人瞩目的“成绩单”。其中，ADRIATIC研究再次亮相国际大会，以口头报告的形式发布了亚组分析结果，引发全球学者关注。值此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院石安辉教授、西密歇根州癌症和血液学中心Yuanbin Chen 教授和四川省肿瘤医院王奇峰教授圆桌共话，解析ADRIATIC研究成果和局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的前景和挑战。

专家简介

石安辉 教授

北京大学肿瘤医院

• 北京大学肿瘤医院放疗科、主任医师、硕导

• 中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会 主任委员

• 中国医师协会放疗分会肺癌学组副组长

• 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员

• 中华医学会放射肿瘤治疗学分会立体定向放射外科学组委员

• 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员

• CSCO肿瘤营养专业委员会委员

• 北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员

Yuanbin Chen 教授

• 西密歇根州癌症和血液学中心医学博士

• 胸部恶性肿瘤和黑色素瘤临床研究主任

• 美国癌症研究协会会员美国临床肿瘤学会会员

• 国际肺癌研究协会(IASLC)会员

王奇峰 教授

四川省肿瘤医院

• 博士 主任医师 研究员 硕士生导师

• 四川省肿瘤医院放疗科副主任/胸放一主任

• 四川省学术技术后备人才/海外高层次留学人才

• 美国德州大学MD安德森癌症中心 访问学者

• 中华放射肿瘤治疗学委员会十届青委 副组长

• 中国医药教育协会放射治疗专业委员会 副主任委员

• 西部放射治疗协会胸部治疗专业委员会 副主任委员

• 西部放射治疗协会第二届青年委员会 主任委员

• 中国老年学和老年医学肿瘤康复委员会 常务委员

• 四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会 副主任委员

• 四川省抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员

• 擅长：胸部肿瘤以放疗为主的综合治疗

• 主持省科技厅重点研发和人社厅项目，目前已经发表论文70余篇，第一或通讯作者SCI论文50余篇，获得省科技进步奖，ASTRO发言和获得最佳摘要奖。代表作发表在 NC，IJS，MedIA，ASO 等期刊

石安辉教授

继ASCO大会上公布了ADRIATIC研究无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重阳性结果之后，2024 WCLC大会上报告了该研究的患者报告结局。如何看待这些数据的临床意义及其可能产生的影响？

Yuanbin Chen教授

ADRIATIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际III期研究，旨在对比在同步放化疗（cCRT）后疾病无进展的LS-SCLC患者中，度伐利尤单抗联合/不联合tremelimumab巩固治疗与安慰剂对比的疗效与安全性。2024年ASCO大会上，ADRIATIC研究结果显示度伐利尤单抗组巩固治疗较安慰剂组有显著的OS（55.9个月vs. 33.4个月，HR=0.73）和PFS（16.6个月vs. 9.2个月，HR=0.76）获益1，这一里程碑式的发现打破了该领域近三十年来疗效停滞的僵局。今年WCLC大会上，ADRIATIC研究揭晓了患者报告结局（PRO）相关数据。结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组在症状、功能及GHS/QoL方面的变化幅度都相对较小，不会显著降低患者的生活质量2，这进一步支持了度伐利尤单抗巩固治疗作为LS-SCLC新标准疗法的地位。目前，ADRIATIC研究全文已正式发表于全球顶级医学期刊——《新英格兰医学杂志》，cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC亦被NCCN指南（2025.V1）列为首选全身治疗方案推荐之一。期待随着该适应症在FDA及其他国家的正式获批，能惠及全球患者。

王奇峰教授

作为ADRIATIC研究的参与者，我中心纳入的5例患者目前均健在。ADRIATIC研究打破了我们对于LS-SCLC患者5年生存率约25%的传统认知，它纳入免疫巩固治疗显著改善了患者的预后，这意味着近三十年来治疗策略的重大飞跃。ADRIATIC研究设计巧妙，放化疗结束后未进展再随机化分组，有效排除了无法耐受完整疗程的患者，从而聚焦于真正能从后续免疫巩固治疗中获益的群体。同时，这一研究设计强调患者全程接受标准放化疗的重要性，为后续免疫治疗奠定基础。关于PRO，其重要性在于直接反映了患者的真实体验，突破了传统量表的局限性。ADRIATIC研究公布的PRO结果显示，cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗在取得显著生存获益的同时，不会对患者的生活质量产生显著影响，这为该疗法的长生存获益提供了良好基础。

石安辉教授

本中心纳入了22例患者参与ADRIATIC研究，其中11例接受每日一次（qd）胸部放疗，另11例则接受每日两次（bid）胸部放疗。我们已对这些数据进行初步分析，期待未来有机会与大家深入探讨qd与bid治疗模式的差异。总而言之，ADRIATIC研究为LS-SCLC患者在cCRT后提供了创新的治疗路径。对于cCRT后病情稳定且无严重副作用的患者，通过免疫治疗或双重免疫治疗进一步巩固疗效，真正实现了“锦上添花”的效果，进一步显著改善了这部分患者的生存结局。随着NCCN指南的更新，我们有理由相信国内也将迅速跟进，为ADRIATIC治疗模式的临床应用提供更加科学、全面的治疗依据。

石安辉教授

此次ESMO大会上，ADRIATIC研究进一步报告了基于既往同步放化疗方案和预防性脑放疗（PCI）使用状态的分析结果，能否从LS-SCLC的临床实践以及SCLC脑转移预防及治疗的角度谈谈该亚组数据的意义？

Yuanbin Chen教授

本次ESMO公布的数据表明，无论放疗频次（qd/bid）、同步化疗方案（顺铂/卡铂）以及PCI治疗（是/否）如何，度伐利尤单抗巩固治疗均能带来显著的PFS和OS获益3。然而，随着免疫治疗在LS-SCLC放化疗后的广泛应用，PCI的必要性成为了一个亟待探讨的新议题。遗憾的是，本次ESMO上ADRIATIC研究的分组分析并未直接解答这一问题。为明确PCI在免疫治疗时代的作用，需要开展专门的随机对照试验，以科学严谨的方式评估PCI在度伐利尤单抗巩固治疗背景下的临床价值。此外，针对化疗药物卡铂或顺铂的选择也是一个较大的争议。在ADRIATIC研究中，约1/3患者使用卡铂，2/3选用顺铂，这与NCCN指南推荐的同步放化疗时首选顺铂相符。然而，ESMO的最新成果揭示了有趣的现象：使用卡铂的患者在度伐利尤单抗巩固治疗后的OS获益较高，HR=0.56；而顺铂组则表现出相对较低的OS获益，HR=0.82。鉴于这一发现，我们有必要重新审视并优化化疗药物的选择，以确保治疗方案的最佳化。

王奇峰教授

此次ADRIATIC亚组分析结果显示，度伐利尤单抗免疫巩固组中，接受PCI的患者较不接受PCI的3年OS率高，为62.1% vs. 50.2%；接受bid胸部放疗的比qd胸部放疗的3年OS率高，为65.8% vs. 53.1%；接受卡铂的患者较顺铂的3年OS率高，为65.3% vs. 52.1%，但后两者未做预设分层，证据级别较低。综合以上三点，可初步推断出同时接受bid放疗、选用卡铂并接受PCI的患者，可能拥有最优的生存预后。值得注意的是，尽管bid胸部放疗在实际操作中面临机器资源紧张等挑战，但因其较低的放疗剂量（45Gy），相比qd放疗（60 Gy）降低了放射性肺炎风险，仍然值得借鉴。鉴于LS-SCLC高脑转移风险和PCI联合免疫巩固治疗的生存优势，及现有的PCI保护了海马区，因此PCI在免疫治疗时代是有必要的，未来需进一步探索此种治疗策略脑转移发生的机率。同时，放疗技术需不断创新以降低毒副作用，与免疫治疗协同为患者带来更长生存期与更优生存质量。

石安辉教授

目前来看，PCI在LS-SCLC治疗中仍具有重要地位，新型放疗技术能够保护海马减少神经毒性。当然，未来或需根据MRD等生物标志物探讨优势患者的分层。Bid胸部放疗为标准治疗，qd模式因资源限制也可应用，但鼓励有条件的单位应用bid模式。卡铂与顺铂的选择因单位而异，亚组分析的数据目前不足以改变当前实践。此次ESMO的讨论引发了广泛思考，期待更多研究解答疑问。

石安辉教授

ADRIATIC研究重新定义了免疫治疗在LS-SCLC治疗中的地位。请谈谈如何有效结合免疫治疗与放化疗，以提高LS-SCLC治疗的疗效和安全性呢？

Yuanbin Chen教授

目前普遍认为，LS-SCLC最佳治疗策略是先完成同步放化疗，随后辅以免疫治疗巩固。与此同时，也有部分研究在探索诱导治疗期间引入免疫治疗的可能性，但其安全性与疗效的确凿证据尚待官方研究结果的揭晓。鉴于SCLC生长迅速，我认为还是要秉持尽早干预的原则，争取在患者诊断后一周内即启动化疗，并尽可能在首个化疗周期内尽早融入放疗，以优化治疗效果。尽管放疗常因准备工作而稍晚启动，但应当确保在前两周期化疗前加入。

王奇峰教授

首先，关于治疗时机的选择，何时启动免疫治疗以最大化治疗效果是一个亟待解决的问题。其次，放疗的靶区确定和剂量优化也是关键，它们直接影响到治疗的安全性和有效性。参考PACIFIC研究的经验，放化疗结束后两周内开始免疫治疗可能效果更佳，但ADRIATIC研究中放疗介入时机的具体情况及最佳时机仍需通过亚组分析进一步明确。

石安辉教授

对于LS-SCLC治疗中放疗的时机，建议首选首个化疗周期内，以避免治疗延迟导致的肿瘤突变与耐药性问题，影响根治效果。今年 Nature 杂志的研究也强调了这一点，指出早期同步放化疗对预防肿瘤耐药至关重要。中美专家在此问题上基本达成共识，但国内仍有部分内科教授倾向于先多周期化疗后放疗，这一现状有待改善。通过今天的讨论，我们期望能让临床医生认识到同步放化疗的即时性对患者治愈率的重要性。尽管放疗前的准备工作（如定位CT、靶区勾画、制定计划）耗时，但在患者量适中的医疗中心，我们应努力在首个化疗周期内尽早加入放疗。至于免疫治疗的具体时机，是在放化疗结束后立即加入还是PCI后，这需等待ADRIATIC研究的亚组分析结果，以明确最佳时间窗口。

石安辉教授

为助力更多LS-SCLC患者达成根治性治疗目标并提升长期获益，未来在该疾病诊疗方面仍需进行哪些方面的探索？

Yuanbin Chen教授

ADRIATIC研究的显著成果彰显了免疫疗法用于LS-SCLC的卓越疗效，这一重大进展正在重塑治疗标准。尽管进步显著，但多数LS-SCLC患者仍未达到治愈，因此深入研究与探索仍迫在眉睫。当前，焦点集中于两方面：一是患者选择，即精准识别适合不同治疗策略的患者群体，包括哪些需巩固治疗、哪些适宜PCI等。在此过程中，ctDNA、MRD等新型生物标志物展现出巨大潜力，为个性化治疗提供了新视角。二是探索新型治疗手段与药物。鉴于复发与转移的根本原因在于残留肿瘤细胞，新药研发与免疫治疗机制的创新尤为关键。当前，双特异性抗体等新型免疫疗法正引领研究潮流，展现出巨大潜力。此外，优化放疗技术也是未来努力的方向之一。

王奇峰教授

随着放疗技术的日益精准，我们需重新审视放射治疗靶区（CTV）的划定。考虑到过度照射可能抑制活性免疫细胞的功能，尤其是三级淋巴结构在肿瘤免疫中的核心作用，探索缩小CTV范围，专注于明确病灶的照射，或许能成为提升治疗效果的新途径。此外，放化疗与免疫治疗的联合策略也需谨慎设计。放化疗能激活免疫效应，但也可能同时杀伤激活的免疫细胞，如何在两者之间找到平衡，是另一个待解难题。回顾小细胞肺癌治疗领域的发展历程，免疫巩固治疗的引入无疑是其重大进步的关键。尽管诱导治疗和辅助化疗等策略曾广泛探索，但多数未取得显著成果。这提示我们，在设计新的治疗方案时，需秉持严谨的态度，在现有标准（如ADRIATIC模式）的基础上进行优化，以减少患者不必要的负担和风险。最后，利用ctDNA检测、分子标志物及影像组学等手段，实现精准治疗决策将有助于提高整体治疗效果。

石安辉教授

在放疗领域方面，我们团队开展的一项多中心、开放、随机III期试验，评估了加速超分割高剂量胸部放疗（54 Gy/30次）与标准剂量放疗（45 Gy/30次）作为LS-SCLC一线治疗的疗效和安全性。数据显示，与45 Gy的标准胸部放疗剂量相比，54 Gy的高剂量组改善LS-SCLC患者的OS，且未增加毒性4。目前这一成果已在《柳叶刀呼吸医学》杂志上发表，相信这将激励我们在放疗技术和药物研发上继续深入探索。期待随着免疫与放化疗联合策略的不断精进、新型放疗技术的突破应用、新药研发的蓬勃发展等，能让更多LS-SCLC患者点亮生命之光，实现根治性治疗的目标。

互动问答

参考文献：

1. David R. Spigel , Ying Cheng , Byoung Chul Cho , et al. ADRIATIC: Durvalumab (D) as consolidation treatment (tx) for patients (pts) with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC). 2024ASCO LBA4.

2. S. Novello, Y. Cheng, D. Spigel, et al. Patient-Reported Outcomes (PROs) With Consolidation Durvalumab Versus Placebo Following cCRT in Limited-Stage SCLC: ADRIATIC. 2024WCLC MA17.04.

3. Durvalumab (D) as consolidation therapy in limited-stage SCLC (LS-SCLC): Outcomes by prior concurrent chemoradiotherapy (cCRT) regimen and prophylactic cranial irradiation (PCI) use in the ADRIATIC trial. 2024ESMO LBA81.

4. Yu J, Jiang L, Zhao L, et al. High-dose hyperfractionated simultaneous integrated boost radiotherapy versus standard-dose radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Respir Med. Published online August 12, 2024.

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