WCLC 2024 | 任胜祥教授：从FLAURA2联合优势到ADC药物新突破，众多研究进展共同拓宽NSCLC患者生存之路

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个体化治疗时代，看靶向联合治疗与ADC药物的最新研究进展

靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段，特别是对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，靶向治疗已成为其一线治疗的标准方案。近年来，为进一步改善患者生存，学界一直在不断地探索，既有联合策略的新尝试也有众多新药涌现。2024年9月7-10日，2024世界肺癌大会（WCLC）于美国圣地亚哥召开。在本届大会上，众多关于靶向联合治疗和抗体偶联药物（ADC）药物的最新研究成果公布。对此，“医学界”特邀同济大学附属肺科医院任胜祥教授，结合WCLC大会公布的最新研究成果，探讨EGFR突变靶向治疗与ADC药物在NSCLC治疗中的新进展。

从一线优选地位的确立，到靶向联合治疗时代的到来

早在2004年，学界就发现了EGFR突变可以有效预测NSCLC靶向治疗疗效。今年WCLC也公布了EGFR-TKI在晚期一线治疗和局部晚期同步放化疗之后巩固治疗中的新进展，并有三项研究入选了大会主席论坛。其中，广东省人民医院杨衿记教授牵头开展的FLOWERS研究显示，对于基线存在MET异常（扩增/过表达）的NSCLC患者，奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼相比单用奥希替尼，能够显著延长其中位无进展生存时间（PFS）（19.6个月 vs 9.3个月）。继去年奥希替尼联合化疗用于EGFR阳性NSCLC治疗的FLAURA2研究取得成功，此次FLOWERS研究的成果再次表明联合治疗策略在NSCLC一线治疗中的重要意义。

作为第三代EGFR-TKI的代表，奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的优异疗效早已被广泛认可。且被多个NSCLC权威诊疗指南推荐为一线治疗的优选方案。在今年WCLC年会上，还公布了多项三代EGFT-TK奥希替尼联合化疗或单药治疗不同临床特征NSCLC患者的相关研究，为临床决策提供了更具循证依据的有力支持。

任胜祥教授指出，为进一步延长患者生存，学界已在联合治疗策略上进行了诸多探索。例如前文提到的FLOWERS和FLAURA2研究，特别是FLAURA2研究结果表明，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药，中位PFS延长了9个月左右。同时，从今年WCLC大会所公布的联合治疗效果预测探索性研究也可以看出，对于存在某些特定生物标志物的患者群体，联合治疗似乎更具优势。这一点也在FLAURA2研究中得到了体现，亚组疗效分析显示，对于存在脑转移以及携带21外显子L858R突变的患者，更能够从一线奥希替尼联合化疗方案中获益。未来，进一步明确疗效相关的生物标志物并据此甄别治疗获益人群，是联合治疗中值得进一步探索的方向。

Dato-DXd将成二线治疗新选择，ADC或将进入个体化治疗时代

任胜祥教授表示，今年WCLC公布了很多有望改变当前临床实践的治疗方法，例如双抗类药物、ADC药物等。其中，TROPION-Lung01研究显示，TROP2 ADC药物Dato-DXd在二线治疗中，对比多西他赛可以显著延长NSCLC患者的PFS（HR 0.75; 95% CI, 0.62-0.91; P=0.004），并有延长中位OS获益的趋势（12.9个月 vs 11.8个月，HR 0.94; 95% CI, 0.78-1.14;P=0.530）。亚组分析显示，对于非鳞NSCLC（伴有EGFR、ALK等驱动基因突变或驱动基因阴性）患者，Dato-DXd在ORR、中位PFS上也优于多西他赛，在OS上也有获益趋势，为经靶向治疗/免疫联合化疗一线治疗耐药后患者带来了治疗新选择。此外，Dato-DXd组相比多西他赛组，出现≥3级治疗相关不良事件（26% vs 42%）和导致停药的不良事件更少（8% vs 12%）。希望Dato-DXd二线治疗NSCLC患者的适应证能尽快获批，以造福更多患者。

图1 TROPION-Lung01研究

此前，ADC药物魔法子弹一直被冠以「有靶向特征的化疗」之名。因此，更高的靶点表达可能意味着疗效更好。但是，既往研究显示，在TROP2 ADC、HER3 ADC等治疗中，靶点的表达高低与疗效之间并没有很好的相关性。任胜祥教授提到，今年WCLC主席论坛公布了一项预测ADC药物疗效的研究，通过AI技术计算细胞膜表面以及细胞质内TROP2的表达，通过两者的比值预测TROP2 ADC治疗NSCLC的ORR和PFS，为临床决策提供了参考。但这项研究是一项小样本量的回顾性研究，可能存在局限性，期待未来能在更大样本量的、前瞻性、随机对照临床研究进一步验证，进而引领ADC药物进入个体化治疗时代。

从后线到一线再跻身围术期，Dato-DXd全面布局将造福更多患者

一个新药的探索通常是从后线向一线和围手术期迈进，Dato-DXd也正在经历这个过程。任胜祥教授表示，TROPION-Lung01研究证实了Dato-DXd单药对比多西他赛用于晚期经治非鳞NSCLC患者，具有显著疗效和安全性优势。同时，III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR试验也正在评估Dato-DXd联合免疫治疗±化疗一线治疗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

目前，Dato-DXd在围术期的应用也在探索中。今年WCLC公布了一项探索Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗新辅助治疗NSCLC患者的Neocoast-2研究，pCR率为34.1%（95％CI 20.5-49.9），展示出ADC联合方案新辅助治疗的巨大潜力。任胜祥教授认为，如果Neocoast-2研究的疗效数据能在更大样本量的III期研究中得到验证，Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗将有望成为NSCLC新辅助治疗新选择。目前，已有多项关于Dato-DXd的临床研究正在开展，将会为其在临床应用提供更多的数据支撑，为患者带来更多的治疗选择。

总结

在NSCLC治疗领域FLAURA2等研究的成功，表明联合治疗策略在NSCLC患者中具有显著的疗效与安全性优势，尤其是在具有特定生物标志物的患者群体中，这一优势则更为显著。同时，Dato-DXd作为新一代TROP2 ADC药物，在二线治疗中展现出优于传统化疗的潜力，不仅在PFS方面显著延长，同时也具备更好的安全性。随着更多临床试验的推进，Dato-DXd有望从后线向一线及围术期治疗布局，将为NSCLC患者提供更个体化的治疗选择，带来更多的生存希望。

专家简介

任胜祥 教授

同济大学附属上海市肺科医院

• 主任医师、教授、博士生导师

• 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任

• CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员

• CSCO 青年委员会常务委员

• CSC0 免疫专家委员委员

• IASLC 教育委员会委员

• 中国医促会胸部肿瘤分会秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委

• 上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委

• 中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员

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