2024 ESMO｜李伟教授携B-Enefits/SCOG-B001研究书写BTC治疗新篇章

近年来，免疫治疗发展快速，凭借着出色的疗效，掀起了胆道肿瘤（BTC）领域治疗的新浪潮。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那盛大举行。BTC领域多项研究进展惊艳亮相，其中B-Enefits/SCOG-B001研究引起领域学者的广泛关注1。对此，医脉通特邀苏州大学附属第一医院李伟教授为我们解读B-Enefits/SCOG-B001研究成果，并对BTC领域的未来前景发表真知灼见。

李伟教授采访视频

BTC“免疫之力” 启新程，探索之路仍需不断开拓

BTC是一类恶性程度高、异质性强的肝胆恶性肿瘤。在免疫检查点抑制剂问世之前，晚期BTC患者的预后极差。近年来，随着PD-1/PD-L1抑制剂的应用，晚期BTC的治疗迎来了新的希望。其中，TOPAZ-1和KEYNOTE-966这两项关键的III期临床研究奠定了免疫检查点抑制剂在晚期BTC治疗中的重要地位。在这两项研究中，患者接受PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗后，均显示出总生存（OS）获益。在TOPAZ-1研究中，免疫联合治疗除改善患者中位OS外，还提升了中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）2-3。KEYNOTE-966研究虽然中位OS延长，但中位PFS获益并不显著4。值得一提的是，两项研究中免疫联合治疗相较于单纯化疗的中位OS提升幅度和ORR仍相对有限2-4。这表明，免疫检查点抑制剂在BTC中的疗效仍待进一步提升。

除了度伐利尤单抗与帕博利珠单抗外，目前已有多种国产免疫检查点抑制剂问世，但其在BTC一线治疗中尚缺乏大型III期临床研究的阳性结果。期待随着探索的逐渐深入，更多国产药物能够在晚期BTC的一线治疗中，获得高级别的循证医学证据。

国际舞台展风采，B-Enefits/SCOG-B001研究惊艳亮相2024ESMO

B-Enefits/SCOG-B001研究是一项单臂、探索性的Ⅱ期临床研究，旨在评估恩沃利单抗和西达本胺联合GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期和转移性BTC的疗效和安全性1。

李伟教授课题组在前期研究中发现，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的高表达与肿瘤的发生、发展密切相关。从理论上来讲，组蛋白去乙酰化后，携带的正电荷增加，与携带负电荷的DNA之间的静电吸引力也随之增加，这会使染色质形成致密结构，导致肿瘤细胞对放化疗抵抗，并关闭某些基因的表达。既往研究证实，HDAC抑制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，使染色质结构变疏松，并具有免疫增敏作用。其与化疗、免疫治疗联合有望产生“1+1+1>3”的协同抗肿瘤作用。

基于此，团队在晚期胆胰肿瘤患者中开展了一系列HDAC抑制剂联合化疗、免疫治疗的临床研究。B-Enefits/SCOG-B001研究所采用的HDAC抑制剂为西达本胺，化疗方案为GEMOX方案，免疫检查点抑制剂则选择了恩沃利单抗。从研究的初步结果来看，恩沃利单抗+西达本胺+GEMOX方案一线治疗晚期BTC取得了令人鼓舞的结果。经过中位随访8.50个月，根据RECIST1.1标准评估的ORR和疾病控制率（DCR）分别为50.00%和77.27%，中位PFS和OS尚未达到。此外，研究中已有3例患者在接受该联合治疗后肿瘤显著退缩，并完成了转化手术。恩沃利单抗+西达本胺+GEMOX方案为晚期BTC治疗提供了一种新的模式，有望为患者带来更多获益。

现阶段，在多种免疫治疗药物中，PD-L1抑制剂治疗BTC患者的疗效明显，同时考虑到恩沃利单抗皮下注射给药具有较好的便捷性，患者依从性较好，因此最终选择将恩沃利单抗作为B-Enefits/SCOG-B001研究组合药物之一。目前，恩沃利单抗已被广泛应用于肿瘤治疗的临床实践中，其作为国产原研的PD-L1抑制剂，若能在BTC领域取得突破，将大大降低BTC患者的疾病负担和经济负担。

不断求索，免疫联合治疗有望开启BTC未来“新画卷”

在晚期BTC的免疫治疗领域，除了正在探索的HDAC抑制剂联合免疫治疗方案外，免疫治疗联合抗血管生成治疗、HDAC抑制剂联合抗血管生成治疗等也是今后值得关注的重要方向。

其中，PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+GEMOX治疗晚期一线肝内胆管癌（ICC）的一项单中心、单臂、II期研究结果显示，患者经过上述联合治疗后，ORR达80%5。目前，评估PD-1抑制剂联合TKI+GEMOX方案一线治疗ICC疗效及安全性的III期临床研究也正在进行中，研究结果值得期待。另外，CAPability-01研究发现，免疫治疗与HDAC抑制剂和抗VEGF联合治疗MSS/pMMR结直肠癌能够获得较好的疗效6。那么，是否BTC领域在未来也可以尝试探索这一疗法的临床应用，相信随着中国研究者的不懈努力，BTC 治疗所面临的难题必将得到进一步解答。

- 李伟 教授-

• 苏州大学附属第一医院肿瘤科副主任

• 医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

• 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青年委员

• 苏州市医学会肿瘤学分会青委副主委

• 苏州市抗癌协会肿瘤营养专业委员会主任委员

• 主持3项国家自然科学基金，发表SCI论文50余篇

• 江苏省“六大人才高峰”、“333人才”、“科教强卫青年医学人才”

• 国际胰腺病学会青年研究者奖（Young Investigator's Award）

参考文献：

1. Li Wei, et al. 2024 ESMO, Abstract 53P.

2. Do-Youn Oh, et al. 2022 ASCO GI, Abstract 378.

3. Do-Youn Oh, et al. 2022 ESMO ASIA, Abstract 78P.

4. Qin S, et al. 2024 ESMO, Abstract 47P.

5. Shi GM, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 17;8(1):106.

6. Wang, F, et al. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1035-1043.

编辑：Robert

审校：Robert

排版：Yian

执行：Babel

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