Nat Commun丨社交奖励与非社交奖励神经表征的性别差异

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前扣带皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）在处理社交和非社交奖励中扮演着关键角色。研究表明，男性和女性在处理奖励信息时存在差异，这些差异可能反映在mPFC的神经活动中。社交互动的强化特性对于维持适当的社交行为至关重要。然而，关于社交奖励处理背后的神经基础，以及这些神经基础如何根据动物的性别和内部状态而变化，目前尚不清楚。本文探讨了性别差异在前扣带皮层中社交奖励与非社交奖励神经表征的具体表现及其潜在机制。

基于此，2024年9月13日美国埃默里大学Malavika Murugan研究团队在Nature communications杂志发表了“Sex differences in neural representations of social and nonsocial reward in the medial prefrontal cortex”揭示了前扣带皮层中社交奖励与非社交奖励神经表征的性别差异。

研究者开发了一种全自动的、新颖的二选一（社交-蔗糖）操作测试，让小鼠在社交和非社交奖励之间做出选择，直接比较与两种竞争刺激相关的奖励相关行为。通过在不同水限制和社交隔离状态下对雄性和雌性小鼠mPFC神经元进行分辨率钙成像，研究发现mPFC神经元在很大程度上保持着不重叠、灵活的社交和非社交奖励表征，这些表征随着内部状态的变化而以性别相关的方式变化。通过这种新颖的操作测试，研究者确定了mPFC中社交和非社交奖励的性别依赖性、不重叠的神经表征，这些表征随着内部状态的变化而变化，并且对于适当的奖励寻求行为至关重要。

图一 雄性和雌性小鼠对社交和蔗糖奖励刺激表现出正向强化

为了直接比较非社交性和社交性奖励相关行为以及这些行为背后的神经回路，作者开发了一种自动化的二选一（社交-蔗糖）操作测试，训练小鼠将两个独立的选择端口与获得蔗糖奖励或同性同伴（社交奖励）联系起来，每天进行1小时测试。最初，限制水摄入的小鼠被训练将鼻戳选择端口与操作室相邻墙上的奖励端口处的蔗糖奖励联系起来，随着训练的进行，小鼠从鼻戳选择端口到获得奖励端口的时间（蔗糖奖励潜伏期）持续减少。在最后的训练阶段，测试中增加了社交成分，允许小鼠在社交和蔗糖奖励之间做出选择。在二选一操作测试的每个试验开始时，操作室一侧墙上的两个选择端口会亮起。鼻戳其中一个点亮的选择端口可以让小鼠在蔗糖奖励端口获得10 μl的10%蔗糖，最长可达8秒，而鼻戳另一个点亮的选择端口会打开一个自动门，让小鼠接触到一个新奇的、同性的同伴。雄性和雌性小鼠在二选一操作测试的五个训练上对社交奖励潜伏期均有所减少，因为小鼠学会了将社交选择端口与社交奖励联系起来。雄性小鼠在训练中也显示出社交奖励失败的次数减少，即在门打开时未能进入社交区域。此外，两种性别的小鼠在五个训练上成功完成的社交试验数量都保持稳定。雄性和雌性小鼠在蔗糖奖励失败的次数比社交奖励失败的次数多。此外，雄性小鼠在消耗蔗糖奖励的奖励潜伏期更短，蔗糖奖励失败的次数也比雌性小鼠少，雄性和雌性小鼠在寻求社交奖励时表现类似。这些发现表明，当雄性和雌性小鼠可以自由饮水时，它们都有动机寻求社交和非社交奖励。重要的是，没有社交目标存在（空笼组，ECG）或用新物体代替社交目标（物体组，OG）进行训练的二选一操作测试的小鼠，在连续五个会话中显著减少了成功空笼/物体试验的数量，同时增加了蔗糖试验的数量。当这些小鼠可以自由饮水时，它们在没有社交目标（空笼或物体）的情况下继续显著减少社交试验的数量，而不是蔗糖试验的数量，与有社交目标的二选一操作测试的小鼠相比，这表明社交奖励寻求行为是通过社交目标的存在而得到正向强化的，而不仅仅是通过门的开启或寻求新奇的行为。

图二 在二选一操作测试期间，对雄性和雌性小鼠mPFC神经元进行分辨率成像

为了探究mPFC神经元在社交和非社交奖励相关行为中编码的信息，作者在二选一操作测试期间对雄性和雌性小鼠的mPFC神经元进行了细胞分辨率钙成像。在9只雄性和6只雌性小鼠的mPFC中注射了GCaMP6f并植入梯度折射率（GRIN）透镜，所有植入透镜的小鼠都成功地接受了二选一操作测试的训练。训练3周后，将透镜与头戴式迷你显微镜耦合，记录了在小鼠完成二选一操作测试时表达GCaMP6f的神经元的活动。总共成像了9只雄性小鼠的459个神经元和6只雌性小鼠的570个神经元。在所有记录的mPFC神经元中，3.27%明显受试验开始调制，8.71%受社交选择调制，9.37%受蔗糖选择调制，29.19%受社交奖励调制，19.17%受蔗糖奖励调制。作者发现更多的mPFC神经元对选择和奖励消耗有反应，而不是对试验开始有反应。此外，更多的mPFC神经元被奖励而不是被选择调制。

图三 在mPFC中存在不同的群体水平奖励表征

接下来，作者评估了社交和蔗糖奖励反应的神经元是如何被替代奖励刺激所调制的。比较了对社交奖励有反应的神经元、对蔗糖奖励有反应的神经元以及被蔗糖奖励抑制的神经元。无论在雄性还是雌性小鼠中，对社交奖励有反应的神经元和被蔗糖奖励抑制的神经元对社交奖励的反应显著高于对蔗糖奖励的反应。相比之下，对蔗糖奖励有反应的神经元在雌性小鼠中对蔗糖奖励的反应显著高于对社交奖励的反应，但在雄性小鼠中则没有这种差异，表明奖励解码准确性在雌性小鼠中高于雄性小鼠。在mPFC中，社交和非社交奖励的不重叠表征也在被动暴露于社交目标或蔗糖溶液的小鼠中观察到，这些数据表明，在雄性小鼠中，对奖励有反应的神经元可以分为三个广泛的类别：一类仅对社交奖励有反应，第二类对社交奖励和蔗糖奖励都有反应，第三类对社交奖励有反应，但被蔗糖奖励抑制。在mPFC中，社交和非社交奖励表征的性别依赖性差异也可在群体水平上观察到。

总结

通过使用自动化的二选一操作测试，作者发现在mPFC中，对社交奖励和蔗糖奖励作出反应的神经元群体在很大程度上是不重叠的，而且这些表征在雌性小鼠中比在雄性小鼠中更为明显。此外，通过光遗传激活和抑制在奖励期间操纵mPFC活动会破坏雄性和雌性小鼠成功参与两种奖励类型的能力，这表明mPFC在调节社交和非社交奖励寻求行为中发挥了因果作用。最后，作者发现通过剥夺水分或社交隔离改变内部状态，会以性别二态性的方式不同程度地调节蔗糖和社交奖励的表征。通过探讨前扣带皮层中社交奖励与非社交奖励神经表征的性别差异，可以更好地理解大脑功能的性别差异，并为相关疾病的治疗提供新的思路。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-52294-6

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