Nature丨大脑里的“运动狂魔”：小鼠如何应对视觉刺激的变化

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大脑将外部事件与有益行动相链接，需要将相关感官输入转换为驱动运动准备和执行的神经动力学。但是，这些转换在大脑中的发生位置和方式仍然不清楚。当个人基于模糊感官信息做出决定时，大脑逐渐积累相关输入，形成一个集成的神经表示，以确定即将采取的选择。研究发现，多个大脑区域（如前运动皮层、后顶叶皮层和基底节等）存在感官证据的集成活动。但是，最近的研究表明感官输入、选择和行动在训练动物的大脑中有更广泛的编码，引发了关于感官输入如何转换为集成任务相关表示的问题，以及这些表示在大脑中的分布范围。同时，也不清楚是否特定的大脑区域由于其固有属性而专门负责感官证据的集成，还是学习塑造了这种计算的性质。

行动启动之前，许多脑区出现准备活动的积累，这种活动在运动和前运动区与驱动运动执行的活动模式不同。虽然证据集成已被报道可以调节某些脑区中个体神经元的准备活动，但证据集成对运动周围神经动力学的影响，以及涉及的脑区仍然需要在脑-wide尺度上被理解。特别是关于证据集成evidence integration、运动准备evidence integration和执行execution之间的转换在脑区和神经活动维度上是否分离或并行仍然不清楚。

为了理解大脑如何将感官输入转化为选择和行动，伦敦大学学院的Thomas D. Mrsic-Flogel研究团队在Nature上发表论文Brain-wide dynamics linking sensation to action during decision-making，讨论了如何将集成感官证据转换为选择和最终行动，并通过行为实验探究在小鼠执行一项需要对视觉输入进行时间整合的任务时，感官证据如何在脑内传播和转化，旨在分离感官证据和运动对神经反应的影响。

图源 Nature

为了研究大脑在做出决策前如何转换相关的感官输入，研究人员训练了头部固定、食物限制的小鼠进行视觉变化检测任务，以分离视觉证据观察和运动相关活动。小鼠被训练在跑步轮上保持静止，同时观察一个漂移的光栅刺激，其速度每50毫秒左右围绕几何平均时间频率（temporal frequency, TF）为1赫兹（σ=0.25八度）波动，并通过舔奖励喷嘴报告其速度持续增加（图1a）。通过限制奖励可访问的时间，激励小鼠在检测到变化时迅速反应。由于速度变化往往模棱两可，时间不可预测且变化幅度随机，小鼠必须持续跟踪感官刺激，直到变化发生（持续3-15.5秒）。为了确保小鼠在此期间保持静止，任何在刺激变化之前舔或在跑步轮上移动的行为都会导致试验中止。

图1 在视觉变化检测任务中，小鼠大脑广泛地表现出感觉证据、舔准备和舔执行

小鼠的检测性能随着刺激TF变化的大小而提高，同时它们对较大刺激变化的反应时间也快了数百毫秒，这与其他需要时间整合temporal integration的反应时间任务相似。此外，在变化之前基线刺激期间偶尔发生的“早期舔舐”前的平均刺激速度在早期舔舐前大约0.3-1秒内增加。这表明至少一些早期舔舐是由基线刺激的波动触发的，并且感觉信息会影响老鼠在数百毫秒的时间尺度上的判断。因此，通过鼓励小鼠在控制其运动的同时持续监控模棱两可的感觉证据，这项任务使我们能够研究大脑如何处理感觉证据并将其转化为动作指令。研究人员使用密集的硅电极记录来研究训练过的鼠脑如何将视觉刺激速度转换为目标导向的舔舐行为。在51个脑区中记录了15,406个神经元单元，发现大多数脑区都存在编码视觉证据、舔舐准备和舔舐执行的神经元。结果表明，视觉证据的表示非常广泛，分布在几乎所有脑区中，但不包括控制面部运动的核团。这些稀疏的分布式表示最终导致了运动的启动，招募了脑中超过半数的神经元活动。

研究人员进一步量化了小鼠大脑中神经响应对瞬时刺激TF的反应，以了解感官证据在大脑中的传播方式。结果表明，早期视觉系统（背侧丘脑复合体（dorsal lateral geniculate complex, LGd）、初级视觉皮层（dorsal lateral geniculate complex, VISp）和浅层上丘（dorsal lateral geniculate complex, SCs）对快速TF脉冲的反应最快，反应时间短暂，准确地跟踪刺激TF。相比之下，视觉系统以外的脑区对快速TF脉冲的反应延迟，反应时间更长，维持了数百毫秒的感官证据表示。

图2 大脑中快速TF脉冲反应的传播和增强

小鼠在检测视觉输入变化时，可能使用时间整合或异常值检测策略。通过分析小鼠行为和建模，研究人员发现小鼠确实使用了约0.25秒的时间整合来检测变化。小鼠更容易在0.25秒内出现两个快速脉冲时舔舐，而这不能被异常值检测策略所解释。此外，研究人员提出了一个具有0.25s衰减时间（τ）的简单的漏泄整合模型leaky-integrator model也能更好地预测小鼠的舔舐时间和单试验反应时间。研究人员还进一步探究神经系统中感官证据整合的神经相关性，发现某些脑区（如前额叶、基底神经节、脑小脑和丘脑结构），对快速感官刺激的响应可以延长，实现感官证据的整合，这一过程类似于行为整合时间尺度。研究还表明感官证据整合是并行、分布式、多区域计算过程，不会传播到运动执行核。

图3 视觉证据积累作为一种行为策略，及其在脑内神经机制上的实现

研究人员还测试了视觉系统之外的感觉证据编码是大脑区域本身固有的，还是学习相关刺激-奖励关联的结果。他们记录了未经训练的小鼠的神经活动，这些小鼠曾经暴露于相同的刺激，且随机获得奖励。结果表明在未经训练的小鼠中，视觉系统和部分中脑区域的神经元编码了刺激频率的变化。但是，在未经训练的老鼠中，我们没有发现额叶运动皮层、小脑、纹状体或MRN区域的神经元对频率变化有明显的响应。这说明在视觉系统以外的区域中，感官证据的编码在很大程度上是通过学习而产生的。研究人员还测试了非视觉区域神经元的整合特性是否受到学习的影响，结果发现神经活动的固有时间尺度与快速TF脉冲响应的持续时间无关。此外，训练和未训练的小鼠的脑区固有时间尺度相似，表明该特性是每个脑区固有的，而不受学习的影响。这些结果表明感官证据的表示和整合是在学习过程中在大多数关联和运动前区域以外的视觉系统中出现的。

图4 视觉证据在关联区和运动前区中的表征和整合随着学习而发展

研究人员随后探索了感官证据如何转化为报告决策的行动准备。研究发现多个脑区在运动规划和决策任务中都表现出准备活动，包括视觉系统下游的脑区，而这些脑区中的神经元同时编码感官证据和舔舐的准备活动。感官证据积累和准备活动在多个脑区之间存在耦合关系，包括前额叶、基底神经节、小脑、丘脑和中脑。积累证据的脑区在舔舐开始前更早地激活，而且准备活动的开始时间与积累证据的时间尺度相关。这些结果证明了感官证据的积累对多个脑区中的准备活动的贡献。

图5 准备工作由对TF敏感的亚群领导

在这项工作中，研究人员巧妙地设计了小鼠的“视觉变化检测任务”的行为学实验，用以探究大脑如何将感觉证据转换为行为和选择。实验要求头部固定的小鼠在一个运动轮上保持静止，观察一个噪声性的漂移光栅刺激，当刺激的时间频率TF持续增加时，需要通过舔食奖赏喷嘴来报告检测到的变化。实验设计的关键在于，刺激的变化幅度和时间都是随机的，小鼠需要持续监测刺激长达3 - 15.5秒才能检测到变化。为了确保小鼠在此期间保持静止，任何在跑步轮上的运动或舔食行为都会导致试验中止。这种设计有助于分离感官证据积累和运动相关活动，从而更好地理解感官输入如何在大脑中转化为选择和行动。实验结果显示，小鼠的检测表现随着刺激变化幅度的增大而提高，反应时也相应缩短，这与需要时间整合的其他反应时任务一致。此外，在变化发生前约0.3-1秒，小鼠偶尔会出现提前舔食的行为，这表明感官信息确实在数百毫秒的时间尺度上影响了小鼠的判断。

为了系统地训练小鼠完成这项任务，研究人员还采用了一系列渐进的训练阶段。首先，小鼠经历了接触、限制和奖赏习惯化的训练；然后逐步引入视觉刺激和任务要求，直到小鼠能够检测到各种强度的刺激变化并抑制提前舔食行为。最后，实验还引入了早期和晚期两种不同的试次块，以考察学习对任务执行的影响。此外，实验还设计了一组未经训练的对照小鼠，它们在观察相同的视觉刺激时，不会因为跑步轮运动或舔食而导致试次中止，而是随机获得奖赏。这有助于区分训练带来的影响，更好地理解感官证据如何在大脑中转化为选择和行动。

总而言之，这行为实验巧妙地设计了一项视觉变化检测的行为学研究任务，通过控制小鼠的运动行为，分离了感官证据积累和运动相关活动，为探究大脑如何将感官输入转化为选择和行动提供了新的视角。实验采用了一系列渐进的训练阶段，确保小鼠能够胜任这项任务，并设置了未经训练的对照组,以更好地理解训练对结果的影响。这项研究通过巧妙设计的行为学实验，结合对神经元活动的细致分析，为理解大脑如何将感官输入转化为选择和行动提供了新的视角。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07908-w

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