Nature子刊重磅！癌症治疗新靶点——染色体重塑因子

染色质重塑在疾病中扮演着至关重要的角色，该过程主要涉及染色质结构和位置的动态变化，通过调整染色质的可及性来影响基因转录，进而能在DNA序列不变的情况下影响细胞和组织的表型。在许多类型的癌症中都观察到了涉及染色质重塑的基因突变，基于Nature Reviews Drug Discovery（IF:122.7）综述，我们来聊一聊针对染色质重塑疗法的研究与开发，这一领域的工作有望在未来成为治疗相关疾病的新策略。

01

染色质重塑因子

染色质重塑因子（chromatin remodeling complexes, CRCs）是指参与染色质重塑过程的生物大分子复合物，这些复合物具有ATP酶活性，能够利用ATP水解产生的能量来驱动染色质结构和位置发生变化。在人类中，已经发现了四种依赖于ATP的染色质重塑因子，分别是SWI/SNF (BRG1-associated factor, BAF)、ISWI、INO80和CHD。其中，SWI/SNF复合物因其与多种癌症组织及癌细胞系的紧密联系而备受关注。SWI/SNF能够结合到核小体上，并利用ATP的能量来破坏DNA与组蛋白之间的相互作用，通过滑动或排出组蛋白来改变核小体的结构，进而影响转录和调控机制。

研究发现SWI/SNF复合物的突变在约20%的癌症中都存在，这表明针对SWI/SNF复合物的突变可能对肿瘤发生和进展具有影响。这一发现不仅揭示了染色体重塑在癌症中的重要作用，也为癌症治疗提供了新的潜在靶点[1]。

图1 ATP依赖型染色质重塑因子

02

SWI/SNF突变型癌症的治疗策略

SWI/SNF复合物在癌症中经常发生突变，其中SMARCA4和ARID1A的双等位基因缺失是最常见的两种。这些突变导致复合物中的某个成员失活，进而影响到整个复合物的功能。有趣的是，当SMARCA4或ARID1A缺失时，细胞会表现出对另一个亚基（SMARCA2或ARID1B）的特异性增强依赖性。

基于这种增强依赖性，科学家们提出了合成致死性的治疗策略，即当两个基因同时失活时，细胞无法存活，但单独失活其中一个基因时，细胞仍然可以存活。在这种情况下，靶向对癌细胞具有特异性增强依赖性的亚基（如SMARCA2或ARID1B），可以在不伤害正常细胞的情况下杀死癌细胞。

SMARCA4突变的癌症在治疗上具有最高的可操作性，因为SMARCA2和SMARCA4的溴结构域和ATP酶结构域是可以被药物靶向的。这意味着可以开发针对这些结构域的药物，以抑制SMARCA4突变癌细胞中的SMARCA2活性，从而实现治疗目的[2]。

相比之下，ARID1A和ARID1B缺乏易于药物靶向的特征。然而，通过高通量筛选发现了一种名为BD98的小分子抑制剂，它能够抑制含有ARID1A的SWI/SNF复合物。尽管BD98的确切作用机制尚不清楚，但初步数据表明它可能与ARID1A结合，从而阻断复合物的组装或与染色质的结合。这表明ARID蛋白在一定程度上也是可靶向的。

表1 针对SWI/SNF亚基突变癌症中的合成致死性抑制剂和降解剂

与通过靶向残余SWI/SNF复合物来损害染色质调控的治疗策略不同，另一种策略试图通过靶向拮抗染色质阻遏物或增强残余复合物的重构来挽救转录激活。

在人体中，Polycomb抑制性复合物2 (PRC2)是一个重要的抑制性复合物，由甲基转移酶EZH2或EZH1以及多个辅助亚基（如EED、SUZ12、RBBP4和RBBP7）组成。这些组分共同协作，对组蛋白H3的第27位赖氨酸（H3K27）进行三甲基化修饰，从而导致染色质在调控元件上的沉默和紧凑。与PRC2相反，SWI/SNF复合物通过移动核小体并招募乙酰转移酶（如p300）来发挥作用，这些乙酰转移酶对H3K27进行乙酰化修饰，从而打开染色质结构并激活基因表达，因此，SWI/SNF复合物在染色质调控中扮演了与PRC2相反的角色，即促进染色质的开放和基因的表达。由于SWI/SNF复合物与PRC2之间的拮抗作用，科研人员开始探索通过靶向这些复合物来治疗某些疾病的可能性，特别是对于那些由于PRC2过度活跃而导致基因表达抑制的疾病，通过激活SWI/SNF复合物或抑制PRC2的活性可能成为一种有效的治疗策略。

在SWI/SNF突变的癌症中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）往往过度表达，导致H3K27ac的水平降低，进而抑制了基因的表达。基于上述发现，人们开始探索通过抑制HDACs来恢复H3K27的乙酰化水平，并希望以此作为治疗SWI/SNF突变癌症的一种策略。例如，研究发现低剂量的panobinostat（一种泛HDAC抑制剂）能够恢复H3K27的乙酰化，并触发SMARCB1突变的横纹肌肉瘤细胞的分化。然而，值得注意的是，泛HDAC抑制剂往往具有广泛的毒性，这限制了其在临床上的广泛应用。因此，科研人员正在努力开发更具特异性的HDAC抑制剂，以减少副作用并提高治疗效果[3]。

03

结语

染色质重塑因子是细胞内调控基因表达的重要结构，它们通过复杂的相互作用影响DNA的可及性和转录活性，针对这些复合物进行药物研究，意味着要深入理解其组成、结构和功能，以及它们如何参与疾病的发生和发展，这些研究有利于为疾病诊断和治疗提供新的思路，还可以指导药物的开发和优化，从而增强对多种癌症和其他疾病的治疗效果，为疾病治疗带来新的希望和突破。

Ref.

1.Wang L, Tang J. SWI/SNF complexes and cancers. Gene. 2023 Jun 20;870:147420.

2.Kofink C, Trainor N, Mair B, Wöhrle S, Wurm M, Mischerikow N, Roy MJ, Bader G, Greb P, Garavel G, Diers E, McLennan R, Whitworth C, Vetma V, Rumpel K, Scharnweber M, Fuchs JE, Gerstberger T, Cui Y, Gremel G, Chetta P, Hopf S, Budano N, Rinnenthal J, Gmaschitz G, Mayer M, Koegl M, Ciulli A, Weinstabl H, Farnaby W. A selective and orally bioavailable VHL-recruiting PROTAC achieves SMARCA2 degradation in vivo. Nat Commun. 2022 Oct 10;13(1):5969.

3.Malone HA, Roberts CWM. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2024 Sep;23(9):661-681.

公众号内回复“肿瘤免疫”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药肿瘤免疫全集》的PDF格式电子书！

公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。