浙江大学 Nature 揭秘：巨噬细胞延缓肌肉衰老新机制

来源：丁香学术

磕磕碰碰、外科手术等造成的组织损伤是生活中不可避免的一部分，损伤后的修复和组织的再生能力则直接影响着机体的身体状态。前期大量的研究表明，炎症反应在组织修复过程中发挥着重要的作用。例如，在组织修复、再生过程中，巨噬细胞的功能状态是动态变化的，并与基质和其他免疫成分产生明显的互作，从而促进组织的愈合。但巨噬细胞介导的代谢信号如何被释放到伤口愈合这种微环境中，以及它们对邻近细胞的潜在影响却知之甚少。此外，作为各类炎症级联反应的终点，GSDMD（Gasdermin D）介导细胞膜孔的形成，并引发细胞焦亡。但其在组织修复过程中是否以及扮演着怎样的角色却鲜有研究。

2014 年底，王迪教授任浙江大学医学院免疫学系教授，组建免疫代谢研究组。2024 年 9 月 11 日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪教授、浙江大学研究员池哲勖合作在Nature发表研究（图 1），揭示了 GSDMD 与组织再生之间的复杂关系，并发现组织损伤状态下的巨噬细胞会在细胞膜上形成 GSDMD 孔来释放特定脂质分子 1,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）来促进组织损伤修复。总之，本研究为后续 11,12-EET 的临床转化应用提供了基础，也为伤口愈合、创面修复等症状的治疗提供了新思路。

图 1. 相关研究（图源：[1]）

GSDMD 在组织修复过程中是否发挥作用呢？为了探究这一关键科学问题，研究人员构建了 Gsdmd 髓系敲除小鼠，并借助急性肌肉损伤模型进行研究，结果发现 Gsdmd 的缺陷并不影响稳态下肌肉干细胞（MuSC）的数量，但却可延迟肌肉的修复过程（图 2）。进一步的观察发现小鼠新肌纤维的横截面积减少，MuSC 的增殖和分化水平均出现了降低，借助单细胞转录组测序分析，研究人员发现 Gsdmd 对小鼠 MuSC 功能至关重要，Gsdmd 的缺乏可扰乱 MuSC 的增殖，并通过 PI3K-AKT 和 FGFR-MAPK 通路降低 MuSC 的增殖和分化水平。

图 2. Gsdmd 缺失影响组织修复过程（图源：[1]）

GSDMD 影响组织修复的内在机理是什么呢？为此，该团队借助体外培养体系和非靶向代谢组分析进行更深层面的研究，探讨了 GSDMD 激活对巨噬细胞分泌代谢物的影响。分析结果表明，GSDMD 激活可使巨噬细胞分泌 11,12-EET，而 11,12-EET 则可发挥促进组织修复的作用，其通过促进 FGF-FGFR 信号通路的激活进一步促进 MuSC 的激活和增殖，最终使得肌细胞生成增加，肌肉再生加速，并可提升角膜和皮肤的损伤修复能力，达到延缓肌肉衰老的目的（图 3）。

图 3. 整体研究模式图（图源：[1]）

本研究创新性地发现 GSDMD 介导的代谢串扰在促进组织修复中的关键作用，突出了其在代谢串扰中的非经典功能，并确定了由巨噬细胞分泌的 11,12-EET 在促进 MuSC 肌肉生成、增强组织修复能力等层面的作用（图 3）。因此，在未来，相关研究可以进一步探究 GSDMD 介导代谢串扰的具体分子机制，以及如何利用当前的发现开发更加精准、更加有效的促进组织修复和延缓肌肉衰老的新疗法。

通讯作者（上下滑动查阅）

王迪

2003 年毕业于武汉大学生命科学学院获得学士学位；2008 年毕业于武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室获得博士学位。攻读博士期间进入法国南巴黎大学联合培养，并于芬兰赫尔辛基大学、日本理化学研究所交流学习。2008 年起进入浙江大学医学院免疫学研究所任讲师、副教授。2012 年底进入哈佛大学医学院免疫学系从事博士后研究工作，跟随美国科学院院士 Diane Mathis 和美国科学院院士 Christophe Benoist 从事免疫代谢学研究。2014 年底，任浙江大学医学院免疫学系教授，组建免疫代谢研究组。以通讯作者和第一作者身份在 Immunity，Nature Immunology，JEM，PNAS，JBC 等学术杂志上发表研究论文多篇。

池哲勖

2012 年毕业于华南师范大学生命科学学院获得学士学位；2020 年毕业于浙江大学医学院免疫学获得博士学位；同年继续留在浙江大学免疫所进行博士后研究工作（合作导师：王迪教授）。作为第一作者发表学术论文在 Molecular Cell（一作，2020）和 Immunity（共一作者，2016、2018）等期刊发文。基于 google scholar，候选人发表的论文共被引用 600 余次，其科研成果获得同行广泛好评并被 F1000 成员推荐。

参考资料：

Chi, Z., et al. Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature. 2024 Sep 11.

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