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聚焦2024 ERS，看生物制剂如何助力哮喘临床缓解。
哮喘领域的进步与发展不仅为患者带来了更佳的疾病获益，也促进了治疗理念和治疗目标的提升。指南中提出了更高的哮喘治疗目标——临床缓解（CR）。CR意味着患者在至少12个月内没有出现急性发作或症状加重的情况，通常包括：①无哮喘症状；②无哮喘急性发作；③肺功能稳定或改善；④无需进一步口服糖皮质激素（OCS）治疗[1]。
2024年9月7日至9月11日（奥地利维也纳时间），第34届欧洲呼吸学会（ERS）年会隆重召开。会上，众多前沿研究揭示了生物制剂在推动哮喘患者实现临床缓解方面的潜力，为哮喘的精准治疗与个性化管理开辟了新路径。本文特此整理，以飨读者。
RCT(SHAMAL)揭示抗IL-5R单抗治疗重度哮喘患者临床缓解率达55.8%
SHAMAL是首个将重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的CR作为预设终点的前瞻性临床随机对照（RCT）研究。在本项对SHAMAL研究的事后分析中，研究团队采用CR-3、CR-4两种评估标准（图1），探索了吸入性糖皮质激素（ICS）/福莫特罗减量组和维持组患者在使用白介素-5受体α（IL-5Rα）单抗本瑞利珠单抗第32周时的CR情况[2]。
图1：SHAMAL研究中SEA患者临床缓解标准
注：ACQ：哮喘控制问卷，FEV1：第一秒用力呼气容积
结果显示，减量组和维持组大多数患者在32周时都达到了临床缓解（图2），其中减量组85.2%的患者可以达到CR-3，55.8%的患者可以达到CR-4。在第32周减量至仅抗炎缓解剂（AIR）的患者中，95.8%的患者达到了CR-3，58.8%的患者达到了CR-4（图2）。
图2：两组在第32周时达到CR-3或CR-4的患者比例
该研究提示，对于使用本瑞利珠单抗的SEA患者，减少ICS/福莫特罗剂量后，55.8%的患者仍可实现临床缓解。
RWS力证生物制剂对哮喘的“缓解之效”
在过去一年多，生物制剂在重度哮喘患者中的应用已积累了丰富的循证依据。生物制剂治疗哮喘患者均可降低哮喘急性发作、改善肺功能，且具有良好的安全性。
VESTIGE研究：度普利尤单抗治疗后38.9%的患者达临床缓解
临床缓解是哮喘新兴治疗目标，可能成为评估生物制剂疗效的“金标准”。VESTIGE研究纳入了109例18-70岁的患者，这些患者在过去一年中有≥1次急性发作，支气管舒张剂（BD）前ppFEV1<80%，血嗜酸性粒细胞计数≥300个/µL以及呼出气一氧化氮（FeNO）≥25ppb。2:1随机分组，接受度普利尤单抗300mg（n=72）或安慰剂（n=37）每2周一次治疗，共24周[3]。
研究终点为在第4周和第24周达到4项临床缓解标准的百分比，4项标准为研究期间：①无急性发作；②未使用OCS；③ACQ-5评分<1.5；④BD前ppFEV1≥80%或BD前FEV1较基线改善≥100mL。
该研究结束时，接受度普利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有38.9%和18.9%达到了4项临床缓解标准（OR=2.83；95%CI：1.07，7.47；P<0.05，图3）。安全性结果与已知的度普利尤单抗安全性特征一致。与接受标准治疗（SOC）的患者相比，接受度普利尤单抗治疗的患者在6个月后更有可能达到关键的临床缓解标准，表明患者获得了实质性的获益。
图3：达到4项临床缓解标准的患者比例
BE-REAL研究：本瑞利珠单抗可显著改善哮喘相关症状，临床缓解率达44.4%
XALOC项目通过分析真实世界数据来验证使用本瑞利珠单抗治疗SEA患者的临床试验结果。作为XALOC项目的一部分，BE-REAL研究是一项前瞻性、多中心、单臂真实世界研究（RWS），评估了本瑞利珠单抗对过去一年中≥2次严重急性发作SEA患者的疗效[4]。
该研究的主要终点是评估24周时患者报告的哮喘相关症状（使用ACQ-6评估）的变化，次要终点包括急性发作率以及每日OCS使用的改变，通过无发作、无OCS使用、ACQ-6评分<1.5这3个维度来评估CR-3达标率。
该研究共纳入78例患者，其中76例接受本瑞利珠单抗治疗。结果显示，第24周时，相较于基线，71.2%的患者ACQ-6评分改善≥0.5分，达到主要终点。接受本瑞利珠单抗治疗56周后，患者的急性发作率（AER）较基线降低81.5%（3.62 vs 0.38），65%的患者无急性发作（图4）。
图4：各时间段的平均AER
同时，与基线时相比，第56周时，患者的每日OCS治疗剂量中位数减少68%，ACQ-6评分＜1.5的患者比例增加至54%，总体CR-3达标率达到44.4%（图5）。
图5：CR达标率
该研究提示，使用本瑞利珠单抗治疗SEA患者56周能够显著改善哮喘相关症状，并降低AER、减少OCS的使用，临床缓解率达44.4%。
NEST Argentina研究：美泊利珠单抗在真实世界的应用效果
尽管治疗取得了进展，许多重度哮喘患者仍然经历症状控制不佳和急性发作，这给医疗保健带来了相当大的挑战。北美和欧洲的多项研究已证实美泊利珠单抗作为重度哮喘附加治疗的实际效果。一项在阿根廷进行的多中心队列研究，旨在比较阿根廷重度哮喘患者在接受美泊利珠单抗治疗前后12个月的哮喘急性发作比例[5]。
这项研究纳入了从2023年6月12日至2023年7月14日，来自10个中心的至少接受1剂美泊利珠单抗100mg并且有研究期间完整监测数据的患者。该研究结果显示，在90名参与者（平均年龄58岁；55.5%为女性）中，78.5%的人在接受美泊利珠单抗治疗前12个月内经历了急性发作，而在接受治疗后这一比例降至30.2%。总共有69.8%的患者在美泊利珠单抗治疗后12个月内未发生急性发作，显示出显著的减少。这一研究展现了美泊利珠单抗在重度哮喘患者中的实际应用效果。
PROSPECT研究：启动生物制剂可长期改善重度未控制哮喘患者的肺功能
Ⅲ期RCT和RWS揭示生物制剂可降低哮喘急性发作风险、改善哮喘控制、减少OCS使用。PROSPECT是日本一项多中心、回顾性、观察性研究，旨在确认24个月内生物制剂对重度未控制哮喘患者肺功能的长期影响，并重点关注启动生物制剂（BIO组）和未启动生物制剂（非BIO组）的患者之间的比较[6]。
研究结果显示：
肺功能变化：与非BIO组相比，24个月时，相较于基线时水平，BIO组的FEV1显示出更大程度的改善（+0.04L vs +0.17L，P=0.004；图6）。
哮喘急性发作率：0~24个月、0~12个月及12~24个月调整后的哮喘年急性发作率在BIO组显著较低（图7）。
ACQ-5评分：BIO组的ACQ-5评分在24个月内有显著改善。在基线ACQ-5>1.5的患者中，BIO组较早达到ACQ-5≤0.75（HR：3.72；95%CI：1.62-8.53；P=0.002）。
该研究结论提示，重度未控制哮喘患者启动生物制剂，可有效改善其长期肺功能和哮喘控制，减少急性发作。
图6：相较于基线的肺功能变化
图7：0~24个月、0~12个月及12~24个月调整后的哮喘年急性发作率
· 小结 ·
随着2024 ERS大会的召开，SHAMAL、VESTIGE、NEST Argentina、BE-REAL及PROSPECT等多项研究的结果显示生物制剂可助力哮喘患者达到临床缓解，这为临床医生提供了宝贵的实践参考，也为哮喘患者带来了更多的治疗选择和希望。期待未来随着研究的不断深入，生物制剂能够带来更加精准、有效的治疗方案，助力更多哮喘患者实现无症状、高质量的生活。
参考文献：
[1]Lommatzsch M, et al. Disease-modifying anti-asthmatic drugs. Lancet 2022;399(10335):1664-1668.
[2]Devouassoux G, et al. Clinical remission in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab who were randomised to reduce their inhaled corticosteroid/formoterol dose: SHAMAL post-hoc analysis. 2024 ERS. Poster ID: 1194.
[3]N. Lugogo, et al. Dupilumab-treated patients with moderate-to-severe asthma are more likely to meet clinical remission criteria: results from the VESTIGE trial.ERS 2024. Poster ID: 1202.
[4]Dupont L, et al. Belgian real-world data confirm the potential of benralizumab to induce clinical remission in patients with severe eosinophilic asthma. 2024 ERS. Poster ID: 3931.
[5]Colodenco,F.D,et al.Effectiveness of mepolizumab on severe asthma in Argentina: a real-world cohort study.ERS 2024. Poster ID:3930
[6]Asai K, et al. Long-term effectiveness of initiating biologics on lung function in patients with severe uncontrolled asthma in the multi-biologics era: PROSPECT study. 2024 ERS. Poster ID: 3574.
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