聚焦临床热点、共议前沿学术！

随着基因检测技术的发展和普及，分子遗传学逐渐走到以遗传病和肿瘤为代表的众多疾病领域学术舞台的中央，从分子发病机制揭示、临床诊断、预后预测、指导治疗到疾病监测等各个环节都发挥了重要作用。生物医药产业的勃发催生了大量的临床研究需求，也推动了中国临床研究中心实验室的加速前行。

本期【大咖荟客室】有幸邀请到高博中心实验室首席技术官，全球健康与合作副总裁张克健教授。张教授曾任美国辛辛那提大学医学院，辛辛那提儿童医院(CCHMCC)（2023-2024 Ranked#1 Pediatric Hospital by the US News and World Report）儿科学正教授，组建并长期担任辛辛那提儿童医院分子遗传学，遗传药理实验室主任，临床分子遗传学，分子病理博士后培训中心教学主任。她在分子遗传学领域拥有精深的造诣，在临床研究中心实验室建设和管理方面积累了先进的经验。张教授与美州，欧亚及大洋洲的血液肿瘤，免疫，药理, 感染及分子遗传临床研究团队保持长期深入的合作，其研究成果在Science, Nature, Blood, Journal of Clinical Investigation, Pediatric Blood and Cancer, Cancer Research，Journal of Immunology, Clinical Immunology, Pharmacogenomics, Biology of Blood Marrow Transplant, Journal of infectious diseases and Therapeutic Drug Monitoring等国际上高影响力的临床研究杂志上发表了100余篇学术和综述文章并参与撰写多部教学书籍。

访谈中，我们邀请张克健教授分享了她在分子遗传学领域的历程、成果、成功经验以及团队后续的攻坚方向，介绍了临床研究中心实验室的价值和发展策略。本文整理访谈精要如下，与读者共享。

始于机缘，久于热爱，成于专注

——我与免疫缺陷病领域

Q

此前您担任美国辛辛那提儿童医院分子遗传实验室主任多年，长期深耕于分子遗传学诊断领域，并在遗传性免疫缺陷病等疾病领域取得了诸多突破性成果。那么您当初选择这个研究方向的初衷或契机是怎样的？如果要选出您个人认为团队最重要的研究成果，您会选择什么？为什么？

张克健教授：我选择免疫缺陷作为主要研究方向，是契机，也是必然。最初到美国辛辛那提儿童医院时，我从事的是儿童血液肿瘤方面的基础研究，为后来的主攻方向也奠定了一定基础。我的两位导师Robert J. Arceci教授和 Alexander H. Filipovich教授对我研究方向的选择起到了非常重要的影响。Arceci教授是儿童血液肿瘤领域的专家，Filipovich教授是免疫缺陷领域的先驱，他们在各自的领域国际上都享负盛名，并且组建了世界一流的临床研究团队。在两位导师的引导下，我对免疫缺陷病产生了浓厚兴趣，因为研究证据表明，肿瘤尤其是儿童期发病肿瘤大多是由于病人的免疫系统出现了问题。由此长期专注于该领域研究，尤其对免疫缺陷噬血综合征的分子病理和致病因素展开了深度探索，是血液肿瘤，人类遗传学，临床免疫学，分子病理和组织细胞学会等国际专业组织的资深会员。

最令我自豪的学术成就当数2015年以第一作者身份发表于Science杂志的关于LRBA缺乏症的报道。业内同道都知道， Science杂志选择文章非常严格，一般要求研究项目具有极高的创新性和突破性、甚至拥有里程碑式的价值。所以，我和团队的这项研究可以说是揭示了一种以往医学领域上从未被认知的疾病本质，对多种相关疾病的诊疗具有启示作用，会帮助到全球千千万万的患者和家庭。

从技术创新，疾病诊断到治疗，再到后续的新药研发，这项研究都堪称“拓荒者”。其一，既往对于普通变异性免疫缺陷病（CVID）的分子遗传学发病机制几乎“无解”，治疗单一无效。我们通过全外显子测序（WES）发现这些患儿都携带LRBA基因突变，由此将其命名为LRBA缺乏症，使医学界对这一疾病有了全新的、更深入的认知，为后续的相关疾病研究奠定了基石。其二，我们在2010年使用WES时，该技术在全球尚处于“婴儿期”，无论设备、数据分析还是结果解读，都还很不成熟，也没有技术指南/规范可循，更是极少用于临床诊断。得益于团队的创新开发和技术支持，我们不仅利用WES成功检出了LRBA基因突变，并且推动其成为儿童遗传性疑难病症的一种临床诊断手段。辛辛那提儿童医院由此成为该领域首家开展WES临床诊断的学术中心，也是一大重要的里程碑。其三，我们发现LRBA与CTLA-4的表达及运输等均密切相关、CTLA-4可作为LRBA缺乏症的干预靶点，首次为该疾病指明了精准治疗方向，临床团队将Abatacept(阿巴西普),一款治疗自身免疫性疾病的CTLA-4免疫球蛋白融合药物，“Off-Label”用于LRBA缺乏症患儿治疗，神奇的缓解了病情，成功验证了这一思路的可行性。研究自启动到发表历时5年，非常不易。其四，上述发现推动了一系列针对CTLA4 and LRBA缺乏症相关的多项国际多中心研究靶向治疗新药的研发及临床试验，汇集了美国及欧洲等多个国家的患者和研究者，融合了从基础到临床多学科专家的智慧，再一次为罕见病的攻克树立了范例。

VUS解读、毒性及耐药预测

——是挑战，也是努力方向

Q

对于分子遗传学未来的发展，您认为哪些方向值得探索？其中哪些是您和团队最为关注的？

张克健教授：分子遗传学尚属一门“年轻”的学科，未知的远比已知的多，还需要大家持续、深入、广泛地探索。聚焦于与临床密切相关的问题，例如，尽管基因检测临床应用越来越广泛，但VUS（Variant of Uncertain Significance，意义不明的变异）仍是常常困扰临床医生的难题，这也是我们正在努力探索的方向。我们组织了来自全球各地的多学科专家，包括临床、免疫学、遗传学等，组成了一支原发免疫和免疫调节疾病专家组（ClinGen PIRD GCEP working group），定期召开会议，对免疫缺陷相关的这些基因和VUS进行剖析、解读，尽可能为临床提供有指导性的建议。

此外，靶向、免疫治疗为肿瘤学领域带来了革命性进步，但耐药、毒性反应等仍是无法回避且常常限制治疗及获益的关键问题，比如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗引发的细胞因子风暴（CRS）、免疫效应细胞相关噬血样综合征等，严重时危及患者生命。如果能找到相应的预测Biomarker，则能够化被动为主动，精准筛选出潜在耐药或有严重毒性反应风险的人群，有的放矢地避免、预防这些不良结局和事件的发生，一旦发生以后也能针对相应的分子机制及时有效干预和控制，从而提高肿瘤治疗的整体疗效和安全性，使患者更大获益。这是分子遗传学领域所面临的临床需求非常迫切、但又极具挑战性的课题，我们团队也在致力探索，任重而道远。

让临床试验少走弯路，助患者更早受益

——中心实验室的价值与使命

Q

有数据显示，“全球目前70%的临床研究要用到中心实验室”。您在国内外临床研究中心实验室的发展中做出了建设性的积极贡献，那么临床研究中心实验室对于临床研究以及医学发展有怎样的价值和意义？

张克健教授：临床研究中心实验室兴起之初，其功能尚未被业界广泛知晓和认可。近几年，随着生物医药产业的高速发展，临床研究需求“井喷式”增长，但并非每家企业都有能力建设自己的临床研究中心。中心实验室由此迎来了前所未有的发展契机，其价值和优势在此过程中也日益凸显。临床研究中心实验室的核心功能就在于，基于完善的硬件配套、专业的人才团队、成熟的技术力量，保障研究数据的高质量（包括可靠性、可重复性、可比性等）、提高研究效率、让临床试验少走弯路，助力申办方高效地达到国家监管部门的审评审批要求，推动好的产品尽快获批并进入临床。

Q

中国临床研究中心实验室起步稍晚，但发展如火如荼。您在国外积累了丰富的研究和实践经验，请您谈谈，未来中国临床研究中心实验室的发展有哪些亟待发力的重点方向？您对此有哪些展望？

张克健教授：国内临床研究中心实验室当前的首要任务就是要把基础打好，“质量第一”永远是首要原则，根基牢固才能枝繁叶茂，每一步都要稳扎稳打。人才永远是最核心、最宝贵的资源，锻造一支专业过硬的人才队伍对于一家高水平的临床研究中心实验室而言举足轻重。

以我们的高博中心实验室为例，虽然起步稍晚，但起点较高，一方面立足于高博医疗集团这一接轨国际的先进平台，硬件配套、人才软实力均堪称一流；同时，随着承接的临床研究项目越来越多，团队也积累了越来越丰富的经验。身处于中国生物医药产业蓬勃发展的“黄金时代”，对高博中心实验室，是契机，也是使命，我们要以需求为动力、以质量为根本，同时与申办方加强交流和沟通，不仅要帮助他们通过科学、严谨的研究方法高效地获得高质量的数据，更要前移关口、帮助他们优化研究设计，全程保驾护航，让临床研究不走弯路、少走弯路，使好的产品更快地通过国内乃至国际监管部门的审批、进入临床、造福患者。

我对高博中心实验室的未来充满信心，同时也希望携手团队，共同为中国生物医药产业发展、为医学进步做出更多积极贡献！

【大咖荟客室】栏目介绍

大咖荟客室将持续聚焦实体肿瘤、血液病的临床和科研领域，与行业领域的大咖深度对话，将先行者的宝贵经验与最新前沿进展相结合。多位重量级大咖将陆续登场，敬请期待！

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原文链接 | https://mp.weixin.qq.com/s/bxKrpSxMk8KIcukWM-lgvA

内容来源 | 公众号： 高博医学论坛

排版 | 赵微

审核 | 方玥立、贾冬雪