Moderna公司最新论文：mRNA疗法治疗T细胞介导的自身免疫病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

色氨酸（Tryptophan，TRP） 是一种人体必需氨基酸 ，它的分解会产生犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）通路的活性物质，该通路可调节癌症、怀孕、病毒感染和自身免疫中的免疫反应 。

吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）将通过膳食摄入获得的色氨酸降解为犬尿氨酸通路的免疫调节代谢产物。IDO1缺乏或阻断可导致啮齿类动物模型中自身免疫严重程度的增强，并增加人类发生自身免疫的易感性 。尽管如此，利用IDO1治疗自身免疫的治疗方法仍然有限。

2024年9月6日，mRNA疫苗巨头Moderna公司在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为： mRNA-delivery of IDO1 suppresses T cell-mediated autoimmunity 的研究论文。

该研究表明， 使用脂质纳米颗粒 （LNP） 递送mRNA以表达IDO1，能够抑制多种由T细胞介导的自身免疫疾病。

吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）以及与其功能相似的色氨酸-2,3-双加氧酶2（TDO2） 将TRP分解为N-甲酰犬尿氨酸，这是犬尿氨酸通路的限速步骤 。 N-甲酰犬尿氨酸进一步分解为犬尿氨酸。 虽然IDO1和TDO2由于在犬尿氨酸通路中的作用以及被肿瘤利用而被视为相似的酶， 但它们的结构、调节、表达谱和功能差异很大。 在稳态 条件下，主要在肝细胞中表达的TDO2分解了饮食中80%-90%的色氨酸。 另一方面，IDO1主要通过干扰素-γ（IFN-γ）信号在 巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞和肿瘤中被诱导 。

IDO1通过局部消耗色氨酸和产生免疫调节性的犬尿氨酸来发挥免疫调节作用。 在细胞内，色氨酸的缺失导致未带电转运RNA的积累，激活GCN2，导致mTOR的翻译下降和失活，阻断效应T细胞的增殖和分化。 在色氨酸缺乏的培养条件下，增殖的T细胞可以进入G1期，但会暂停，直到色氨酸水平恢复。

犬尿氨酸是芳香烃受体（AhR）的配体，在CD4 T细胞中，犬尿氨酸结合AhR可以诱导FoxP3的表达，阻断RORC，使CD4 T细胞向调节性T细（Treg）分化，阻止Th17的发育。 犬尿氨酸 也被发现在CD8 T细胞中具有免疫调 节作用。在肿瘤微环境中，犬尿氨酸与CD8 T细胞中的AhR结合，导致PD-1表达增加，这与其效应功能下降相关。 此外，犬尿氨酸及其下游代谢产物也被发现可诱导活化T细胞凋亡 。

IDO1的遗传缺失不会导致自发性自身免疫，但在自身免疫或炎症模型中，IDO1缺乏或阻断IDO1可导致啮齿类动物模型的疾病严重程度或发病率增加。 此外，内源性IDO1在成功的非人灵长类动物肾脏移植和小鼠心脏移植中上调 ，阻断IDO1可导致器官移植后的排斥反应 。 相反，IDO1过表达可降低啮齿类动物同种异体移植排斥反应和自身免疫性疾病的严重程度 。 此外，在表达IDO1的同种异体移植物中，T细胞的效应功能降低。

在人类中，IDO1的遗传变异与自身免疫疾病（例如系统性硬化症和1型糖尿病）的易感性相关 。 IDO1在健康个体的胰岛β细胞中高水平表达，但在自身免疫性糖尿病患者中表达缺失。

上述这些观察结果表明，IDO1的高表达可能对自身免疫性疾病和其他炎症性疾病的治疗产生显著的临床益处 。

脂质纳米颗粒（LNP） 递送的mRNA已被用于生产疫苗，并在其他疾病的治疗中显示出前景，例如细胞内酶替代疗法 。 在自身免疫方面，LNP递送的mRNA已被用于递送抗原以及诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和花生过敏反应小鼠模型的免疫耐受。 此外，一种mRNA 递送的IL-2突变蛋白已被证明可以扩增内源性Treg细胞，并在EAE和急性移植物抗宿主（aGVHD）中显示出保护作用 。

不同LNP的趋向性取决于纳米颗粒的大小和电荷。 一般而言，大多数LNP制剂在不依赖mRNA货物的情况下在肝脏内积累，因此可以成功开发肝脏特异性酶替代疗法。 脾脏也是LNP积累的重要器官 。此外，物种特异性差异和炎症，也在LNP递送的mRNA 的蛋白质表达的生物分布中发挥作用。

在这项最新研究中，研究团队使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA表达含有Src位点肉豆蔻酰化修饰的人IDO1蛋白变体，从而将蛋白锚定在质膜的内表面，这种锚定增加和延长了蛋白表达的持续时间 。

研究团队在三种由 T细胞介导的 的 自身免疫疾病 模型中进行了验证，分别是实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、大鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和急性移植物抗宿主病（aGVHD） ，这种膜锚定的IDO1 增加了蛋白质生成，导致犬尿氨酸和色氨酸水平发生了更大的变化，并最终改善了疾病。IDO1带来的疗效与其在肝脏的表达和全身色氨酸耗竭相关。

总的来说，该研究表明，通过LNP-mRNA递送膜锚定的IDO1，可抑制免疫应答，改善多种T细胞介导的自身免疫疾病模型。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00438-5