国外干细胞生产培养四大硬伤，看中国如何弯道超车

长久以来，即使嘴上说着“崛起”，但在很多基础学术研究领域，我们仍然把国外的一些前沿研究视为科技创新的先锋，把他们的进展与成就往往被视为行业内的“金标准”。

但是，随着近年来相关研究的深入和数据的积累，至少在间充质干细胞（MSC）的生产与制备这一关键环节上，国外的表现却并非如人们普遍认为的那样完美无瑕。相反，国外干细胞生产领域的四大硬伤逐渐浮出水面，国外的月亮早已不圆了。

培养的MSC的质量问题

干细胞的细胞表型是其身份的重要标识，也是衡量其纯度和功能的关键指标。但，国外不少研究机构在MSC的生产过程中，出现了细胞表型偏离国际公认定义标准的情况。

美国Artecel Sciences的团队培养的P2代人脂肪MSC，其中一种叫做CD34的标记物太多了，而另一种叫做CD105的标记物又太少。

尽管他们后来调整了一下培养方法，让CD34的数量降了下来，但CD105的数量还是不够。同样的，印度StempeuticsResearch Pvt公司培养的MSC也没达到标准，最后甚至降低了标准来适应他们的细胞。

到了2018年，英国Francesco Dazzi教授牵头的一项22家机构单位参与的调研，重点是调查欧美17个开展MSC治疗的机构，调研内容涉及这17家机构的MSC生产质量体系。

有一半以上的MSC在CD73、CD90、CD105这些标记物上数量不够，还有一半在CD45这个标记物上数量太多。这就代表着，这些MSC里面混进了很多不该有的细胞，纯度不够高。

MSC衰老特征明显

自然规律表明，人体及其内的MSC均会随时间衰老，体外培养的MSC亦不例外，会经历复制性衰老。

年轻态的MSC以快速增殖、胞体饱满、梭形外观及少量伪足为特征；相反，衰老的MSC则增殖减缓或停滞，胞体变大变扁，甚至出现颗粒或空泡增多。

值得注意的是，并非胞体越小、增殖越快就意味着MSC更年轻，过快的增殖可能导致“催熟”，影响MSC的正常功能。

研究表明，衰老的MSC（胞体宽大）其免疫抑制功能明显下降。美国杜兰大学健康科学中心的Prockop教授曾将MSC分为快速自我更新型（I型，成纤维细胞状）和成熟型（II型，胞体宽大扁平），后者实质上就是衰老的MSC。

而即便是如梅奥诊所这样的知名机构，其培养的脂肪MSC也出现了衰老的形态变化。越南、意大利、德国等多个实验室的研究同样观察到了MSC在培养过程中的衰老现象。

MSC注射液细胞活率偏低

文献中明确提及MSC细胞活率的情况并不多见，但通过对现有数据的归纳，可以发现不少国外研究或产品中的细胞活率低于90%。

例如，美国迈阿密大学Miller医学院的Joshua M Hare教授团队在进行Prochymal（骨髓MSC）治疗急性心梗的临床研究中，细胞活率仅要求大于70%；澳大利亚Royal Perth Hospital制备的骨髓MSC治疗克隆恩病，细胞活率同样设为大于70%。细胞活率超过80%的研究或产品包括荷兰莱登大学医学中心、意大利Pavia大学、韩国medipost公司等。而能够实现细胞活率超过90%的则包括瑞典卡罗林斯卡大学医院、比利时列日大学、我国江苏省干细胞中心等少数机构。

MSC注射液质量欠佳

2017年，一项涉及美国7个GMP制备中心和1个研发中心的大规模验证实验显示，不同中心制备的MSC在骨形成能力上存在显著差异，且仅三个中心的MSC支持造血，这表明生产工艺的差异直接影响了MSC的功能。

此外，瑞典卡罗林斯卡大学医院的一项分析发现，接受MSC治疗竟是肺炎相关死亡的高风险因素之一，尽管MSC被广泛认为能治疗肺炎。

意大利和荷兰的研究也揭示了MSC注射液可能被病毒污染的问题，以及输注后患者出现病毒重新激活或新感染的情况。

国外在MSC的生产与制备方面面临的挑战不容忽视，细胞表型不符、衰老现象、细胞活率偏低及注射液质量问题，均直接或间接影响了MSC的临床治疗效果。

国内干细胞公司在追求技术进步的同时，应深刻吸取国外的经验教训，严格审视自身MSC的培养与制备工艺，确保细胞产品的质量与安全。在科研与临床应用的道路上，我们应保持理性，既不盲目崇拜国外技术，也不轻视自身的努力与成就。中国的干细胞事业，正站在新的起点上，向着更高的目标迈进。