Lancet Oncol：TKI耐药进展后应当何去何从？免疫联合疗法再次为晚期NSCLC患者带来获益

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中国免疫联合治疗方案亮相柳叶刀子刊

撰文丨山顶上的小石头

根据国家癌症中心与国际肿瘤研究机构（IARC）发布的最新数据显示，我国恶性肿瘤的发病和死亡数据统计中，肺癌均位居首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的占比达到了85%。尽管随着靶向治疗的发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被确立为首选的标准治疗方案，但治疗缓解后的获得性耐药及后线治疗方案的选择，给EGFR突变晚期NSCLC患者的持久获益带来了挑战。此外，既往多项大型研究的数据显示，基于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床获益情况仍然存在争议。

近日，广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授团队在Lancet Oncology上发表了一项针对TKI耐药后免疫治疗获益的多模式荟萃分析，在完善EGFR突变晚期患者治疗谱的同时，对当前临床治疗中免疫治疗获益局限的观点提出了挑战。为此，医学界特将本研究的关键性结果进行了整理解读，以飨读者。

图1 研究截图

研究方法

在本研究中，研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov以及相关国际会议论文集（数据截止日期为2024年1月31日），检索术语包括“EGFR”、“NSCLC”、“免疫疗法”、“免疫检查点抑制剂”、“PD-1”、“PD-L1”和“CTLA-4”（全名和缩写）。此外，研究人员还对2019年至2024年主要国际会议（AACR、CSCO、ESMO、WCLC和ELCC）的摘要和演示文稿进行了整理汇总，并检查最近相关评论和荟萃分析的参考文献列表，以确保文献检索的完整性。

纳入标准：已发表和未发表的I、II、III期临床试验；经组织学或细胞学证实的晚期（III期、IV期或复发性）EGFR突变NSCLC患者，既往至少接受一种EGFR-TKI治疗后出现疾病进展；并且评估内容应当对基于ICI的治疗策略进行至少一项观察结果分析，具体包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及任何级别或严重级别（≥3级）的不良事件（AE）。

排除标准：不符合纳入标准的研究被排除在外。其他排除标准包括：将存在EGFR突变的患者与存在其他基因或未经证实突变的患者进行混合分组，并且没有为每个特定的参与者提供单独的结果数据；入组患者既往接受过ICI治疗。

分析的主要结果是PFS，次要结果是OS、ORR、DCR以及任何级别和严重级别的AE。此外，研究人员还进行了亚组分析，以研究关键临床指标和疗效评价的潜在预测标志物，包括根据PD-L1表达水平对ORR进行单臂荟萃分析，以及根据PD-L1表达水平、EGFR突变类型（外显子19缺失和外显子21突变）、T790M突变状态和吸烟状态对PFS进行成对元和网络元分析。

研究结果

经过检索汇总后，最终共有98项会议记录研究，17项单臂试验和15项随机对照试验，共计2886名受试者符合标准，被纳入最终分析。以上研究中共涉及免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合抗血管治疗、免疫联合抗血管治疗和化疗、双重免疫、双重免疫加化疗、免疫联合靶向治疗7种治疗策略。

在所有基于ICI的治疗策略中，总体的ORR为29.0%（95% CI 21.3−36.7），DCR为77.7%（95% CI 69.9−85.4）；相对的，标准化疗的总ORR为29.7%（95% CI 26.3−33.0），DCR为78.2%（95% CI 72.9−83.5）。在这其中，ICI联合抗血管和化疗获益最为显著，总ORR为60.6%（95% CI 51.0−70.2），DCR为94.6%（95% CI 89.4−99.7）。

在网络荟萃分析中，与ICI联合化疗、ICI单一疗法相比，ICI联合抗血管、化疗取得了最佳的PFS。与非ICI策略相比，ICI单一疗法并未提供PFS获益，除了ICI化疗相对于单独化疗的益处外，所有可比较的治疗策略在OS方面没有发现显着差异。

图2 OS分析结果

在缓解率方面，与ICI单药治疗相比，ICI联合化疗提高了ORR，在此基础上进一步联合抗血管生成药物会取得ORR的进一步提升。ICI联合抗血管、化疗 vs ICI联合化疗在ORR上没有显著差异，并且都比ICI单药治疗和双重治疗及化疗能够实现更好地疾病控制。与非ICI策略相比，ICI单药的ORR和DCR较差。

图3 ORR及DCR分析结果

安全性方面，所有基于ICI的治疗策略中任何级别AE的总发生率为91.6%（95% CI 86.0−97.2），其中严重级别AE的发生率为37.0%（95% CI 27.7−46.3）；而标准化疗中，任何级别AE的汇总发生率为87.2%（95% CI 79.0−95.3），严重级别AE发生率为29.3%（95% CI 15.5−43.0）。

联合治疗相较于ICI单药治疗会造成更多的任何级别和严重级别不良事件，其中ICI联合抗血管、化疗（47.0%，95% CI 35.0−59.0）和ICI联合化疗（47.2%，95% CI 41.3−53.2），显示严重AE的风险最高。

图4 安全性方面结果

总结与展望

在本研究中，通过对以ICI为基础的治疗策略的有效性及安全性进行的汇总分析，不难发现，ICI单药的疗效可以通过与非ICI疗法相结合来提高。具体而言，ICI联合化疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与ICI单药和单独化疗相比，PFS和DCR均显著提高。并且，与抗血管生成药物的进一步联合似乎是最有效的治疗策略，在所有可比较的治疗方案中，在PFS、ORR和DCR上都显示出最佳获益。

以上结果表明，ICI与非ICI疗法的联合在增强EGFR突变肿瘤微环境中的抗癌活性方面具有协同作用，靶向抗血管生成药物的联合治疗可以增强耐药肿瘤的抗肿瘤活性，而PD-L1表达水平可能是基于ICI的治疗策略的有益生物标志物。

参考文献：

[1]Zheng RS, Chen R, Han BF, Wang SM, Li L, Sun KX, Zeng HM, Wei WW, He J. [Cancer incidence and mortality in China, 2022]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024 Mar 23;46(3):221-231. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035. PMID: 38468501.

[2]Yang CY, Yang JC, Yang PC. Precision management of advanced non-small cell lung cancer. Annu Rev Med 2020; 71: 117–36.

[3]Zhao Y, He Y, Wang W, Cai Q, Ge F, Chen Z, Zheng J, Zhang Y, Deng H, Chen Y, Lao S, Liang H, Liang W, He J. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024 Aug 16:S1470-2045(24)00379-6. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00379-6.

审核专家：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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