王奇峰教授解读放化免三联新“食”代丨特瑞普利单抗联合放化疗一线治疗晚期ESCC研究荣登《自然》子刊

前言

在食管癌的治疗领域，晚期食管鳞癌（ESCC）的治疗策略一直备受关注。尽管化疗联合免疫治疗已成为标准一线治疗方案，但患者的长期生存率仍有待提高。近期，四川省肿瘤医院王奇峰教授牵头的一项II期研究，探索了特瑞普利单抗联合放化疗在晚期ESCC一线治疗中的应用，成功发表于Nature Communications（IF=14.7），为晚期ESCC治疗带来了新的希望。

值此契机，医脉通特邀王奇峰教授进行个人专访，深剖研究结果，探寻未来发展。本文整理访谈精粹，以飨读者。

专家简介

王奇峰 教授

• 博士 主任医师 研究员 硕士生导师

• 四川省肿瘤医院放疗科副主任/胸放一主任

• 四川省学术技术后备人才/海外高层次留学人才

• 美国德州大学MD安德森癌症中心 访问学者

• 中华放射肿瘤治疗学委员会十届青委 副组长

• 中国医药教育协会放射治疗专业委员会 副主任委员

• 西部放射治疗协会胸部治疗专业委员会 副主任委员

• 西部放射治疗协会第二届青年委员会 主任委员

• 中国老年学和老年医学肿瘤康复委员会 常务委员

• 四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会 副主任委员

• 四川省抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员

• 擅长：胸部肿瘤以放疗为主的综合治疗

• 主持省科技厅重点研发和人社厅项目，目前已经发表论文70余篇，第一或通讯作者SCI论文50余篇，获得省科技进步奖，ASTRO发言和获得最佳摘要奖。代表作发表在NC，IJS，MedIA，ASO等期刊

医脉通：近期，您牵头开展的关于特瑞普利单抗联合放化疗用于晚期ESCC一线治疗的II期研究于国际知名医学期刊Nature Communication（IF=14.7）重磅发表。请您分享当初开展该研究的背景和契机？其研究设计是否回应了初衷？

王奇峰教授

四川省肿瘤医院

在中国的食管癌患者中，鳞癌占比较高，约占95%以上，由于发病隐匿，大多数患者在确诊时已处于局部晚期或已发生转移。因此，临床上对转移性或晚期ESCC患者需给予特别关注。当下，免疫联合化疗是NCCN指南和CSCO指南推荐的晚期ESCC患者一线治疗方案，但相关III期研究提示，与化疗相比，化免联合中位无进展生存期（PFS）获益仅为6个月左右，远未达到期望。现有回顾性研究表明，在化疗联合免疫治疗的基础上加入放射治疗或可产生协同作用，提高患者获益，但尚缺乏前瞻性研究来明确放射治疗的加入能带来多少获益，以及治疗的安全性如何。

为此，我们开展了一项在化疗加特瑞普利单抗基础上加入放射治疗的单臂、开放标签II期研究，以解答上述问题。该研究纳入不可切除、未经治疗的多发淋巴结转移且经多学科团队（MDT）讨论后认为不能接受根治性治疗的IV期ESCC患者，接受紫杉醇+卡铂、特瑞普利单抗联合放疗，以评估该方案的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、1年和2年总生存率（OS），以及患者报告的生活质量（QoL）和不良事件（AE）等。此外，我们还对生物标志物进行了探索性分析，以期找到合适的疗效预测标志物，从而帮助筛选出更适合接受这种治疗方式的患者。

医脉通：请您详细介绍该研究的疗效与安全性结果，并谈谈这一结果对于ESCC患者晚期一线治疗会带来哪些特殊的临床意义？

王奇峰教授

四川省肿瘤医院

本研究共纳入33例未经治疗的晚期ESCC患者。26例完成了所有病灶的放疗和4个周期化疗，其中14例完成了为期1年的特瑞普利单抗维持治疗。7例患者未能完成完整放疗的主要原因包括经济负担、未照射转移病灶（如肝脏病灶），以及在接受化疗和免疫治疗后出现严重不良事件。

研究结果显示，33例患者的ORR为45.5%，1年PFS率为41.9%，1年OS率为69.7%，中位PFS为9.8个月，中位OS为16.5个月。对于完成放化疗的患者，ORR达到57.7%，1年PFS率为50%，中位PFS为12.8个月，中位OS尚未达到。值得注意的是，PFS和OS的KM曲线趋于平稳，提示该方案具有长期的生存获益。常见的不良反应包括骨髓抑制、体重减轻和厌食，这与化疗和免疫治疗过程中出现的不良反应相似。3级或以上不良反应包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生治疗相关死亡，整体安全性良好，毒副反应可控。

探索性生物标志物分析发现，肿瘤细胞中CD8+ T细胞、CD11c+树突状细胞和CD68巨噬细胞的密度与治疗反应和预后呈正相关。这表明在化疗和免疫治疗的基础上，如果患者肿瘤细胞内部或周边有更多免疫细胞聚集并发挥正常作用，则患者预后良好。

总体而言，该研究首次证实了放化疗联合免疫治疗作为晚期ESCC一线治疗的安全性和有效性，为未来的临床治疗策略提供了有力的证据支持。该研究还入选了2024年美国放射治疗年会（ASTRO），并荣获杰出摘要奖，在全球2000篇收录的摘要中仅有30篇获此殊荣。国际会议将于今年9月28日至10月2日举行，届时将颁发相应的奖杯和证书。

医脉通：您如何看待放疗在晚期ESCC患者治疗中的价值？可否分享一下后续针对放疗的探索规划？

王奇峰教授

四川省肿瘤医院

在当前指南中，放疗主要作为一种挽救性治疗手段。对于初诊时不可切除或无法接受根治性治疗的晚期ESCC患者，放疗能显著改善吞咽困难、疼痛等症状，并作为二线治疗选择之一。多项回顾性研究证实，针对原发灶或转移病灶，加入放疗能够增强局部控制，提高PFS和OS。同时，放疗与免疫治疗具有协同增效作用，通过克服肿瘤异质性和多克隆性，降低患者对免疫治疗的耐药性。越来越多的证据表明，相比多发转移患者，寡转移患者通过局部治疗与全身治疗的结合，更有可能获得长期生存。在肺癌、前列腺癌等领域，多项研究证明寡转移状态是一个介于根治性与不可根治/不可治愈之间的阶段，因此应积极对寡转移患者进行全身治疗结合局部治疗，可使患者获得非常好的长期生存。

我们开展的前瞻性II期临床研究，在晚期ESCC的一线化疗和免疫治疗基础上加入放疗，取得了良好的疗效且毒性可控，但目前样本量有限。为进一步探究放疗的加入是否能为患者带来更大获益，我们在II期研究基础上启动了一项III期多中心临床研究。目前，该研究已入组40余例患者，正在四川省肿瘤医院、川北医学院附属医院、遂宁市中心医院、重庆大学附属肿瘤医院以及即将启动的天津市肿瘤医院进行。

医脉通：目前化免联合治疗已成为晚期ESCC一线治疗的标准方案，您认为当前还有哪些未满足的临床需求？您对其未来发展有哪些期待？

王奇峰教授

四川省肿瘤医院

目前，化疗联合免疫治疗已成为晚期ESCC的标准一线治疗方案，其中，特瑞普利单抗联合紫杉醇+顺铂已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性ESCC一线治疗。探索免疫用于食管癌的步伐并未止于一线治疗，作为国内首个布局食管癌围术期适应症的PD-1单抗，特瑞普利单抗联合新辅助放化疗治疗ESCC的II期研究NEOCRTEC1901已获阳性结果，为免疫治疗在局晚期可手术ESCC围术期的应用提供了强有力的证据。

多项III期研究已经证明，部分患者能够实现长期生存。因此，建议医务人员和患者都应理性看待晚期食管癌，即使疾病可能无法治愈，但通过定期的治疗管理，患者仍有可能获得长期生存。

然而，随着免疫治疗的广泛应用，免疫耐药性成为我们当前面临的问题。为了克服这一挑战，联合治疗显得尤为重要。联合使用细胞毒药物或放疗是有效的策略，因为放疗能够克服肿瘤的多克隆特性，从而让免疫治疗重新发挥作用。此外，开展适合人群的筛选，发现更多有效的预后标志物，制定个体化的治疗策略，可能会进一步提高疗效和安全性。食管癌的治疗应在规范性的基础上进行个体化治疗，而个体化治疗则需建立在多位专家的综合意见之上，即MDT，从而为患者带来更好的生存获益。

参考文献：

1.Wu L, Li B, Wan G, et al. Toripalimab plus chemotherapy and radiotherapy for treatment-naive advanced esophageal squamous cell carcinoma: a single-arm phase 2 trial. Nat Commun. 2024;15(1):7116. Published 2024 Aug 20. doi:10.1038/s41467-024-51105-2

编辑：Amaia

审校：Amaia

排版：Yian

执行：Squid

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