中药单体1区: 黄芪甲苷IV抑制FATP-2减轻糖尿病肾病脂肪酸诱导的肾小管损伤

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学附属华东医院中医科、上海中医药大学附属曙光医院肾内科、上海中医药大学肝肾疾病教育部重点实验室、上海中医药大学肾脏病中医研究所等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示黄芪甲苷IV通过抑制脂肪酸转运蛋白-2减轻糖尿病肾病脂肪酸诱导的肾小管损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Astragaloside IV attenuates fatty acid-induced renal tubular injury in diabetic kidney disease by inhibiting fatty acid transport protein-2

背景

结合白蛋白的游离脂肪酸诱导的肾小管损伤是糖尿病肾病进展的关键病理基础。然而，有效的干预措施是有限的。黄芪甲苷IV是从黄芪中纯化的主要生物活性成分，具有降低血糖和蛋白尿的药理特性，以及对糖尿病肾病的肾小管保护作用。需要进一步的工作来了解潜在的分子机制。

目的

本研究旨在探讨黄芪甲苷IV对糖尿病肾病肾小管的保护机制。

方法

接受高脂肪饮食联合链脲佐菌素（30mg/kg，i.p.）的大鼠被灌胃黄芪甲苷IV（10mg/kg/d或20mg/kg/d）或恩帕列净（1.72mg/kg/d）8周。在体外，在有或没有黄芪甲苷IV（5μM、10μM、20μM）或5μM mcc950的情况下，用游离脂肪酸缺失的BSA或棕榈酸结合的BSA处理NRK-52E细胞。通过病理染色、免疫印迹、MitoSOX红染色检测黄芪甲苷IV对线粒体功能、NLRP3/ASC/IL-18/IL-1β炎症级联反应和肾小管损伤的影响。接下来，为了研究黄芪甲苷IV保护肾小管的机制，我们将FATP2 siRNA转染到BSA PA处理的NRK-52E细胞中，并将脂质体（一种FATP2抑制剂）腹腔注射到游离脂肪酸结合的BSA超载大鼠体内，同时给予黄芪甲苷Ⅳ治疗。

结果

黄芪甲苷IV静脉注射治疗8周可剂量依赖性地降低糖尿病肾病大鼠的血糖、尿白蛋白与肌酐的比值、脂质代谢紊乱和病理损伤。此外，黄芪甲苷IV剂量依赖性地减弱了线粒体衍生的活性氧，随后抑制了糖尿病肾病大鼠和棕榈酸结合的BSA处理的NRK-52E细胞中NLRP3介导的炎症级联反应，从而发挥了肾小管保护作用。更重要的是，黄芪甲苷IV与Fatp2 siRNA或脂质体联合使用时，在体内和体外对线粒体功能恢复、炎症反应抑制和肾小管损伤改善的影响进一步增强。

结论

黄芪甲苷IV通过抑制FATP2介导的脂肪酸转运，在糖尿病肾病中发挥抗氧化和抗炎作用，从而减轻肾小管损伤。

图文摘要

【前言】

黄芪是黄芪属中著名的药用物种，含有多种生物活性化合物，如黄酮苷、黄酮类化合物和三萜皂苷。黄芪的根被广泛用作一种有效的中草药，在各种草药处方中表现出降血糖和降蛋白尿的作用。黄芪甲苷IV（AS-IV）是从黄芪中纯化的主要生物活性成分，在DKD模型中表现出广泛的药理学特性，包括抗炎、抗氧化和肾小管保护等。然而，确切的疗效机制需要进一步阐明。新出现的证据表明，AS-IV可以减轻肥胖小鼠的肝脂肪变性和脂肪酸诱导的脂质沉积。在这项研究中，我们旨在探讨AS-IV是否可以通过靶向FATP2来减轻脂肪酸结合白蛋白诱导的DKD肾小管损伤。

【结果部分】

1.AS-IV减轻DKD大鼠蛋白尿和肾小管间质损伤。

2.AS-IV可改善了DKD大鼠的脂质代谢和脂肪酸结合白蛋白诱导的肾小管损伤。

3.AS-IV可保护DKD大鼠和BSA-PA处理的NRK-52E细胞的线粒体功能。

4.AS-IV通过抑制NLRP3炎症级联反应，改善DKD大鼠和BSA-PA处理的NRK-52E细胞的肾小管损伤。

5.AS-IV通过靶向FATP2恢复BSA-PA处理的NRK-52E细胞和BSA-FFa过载大鼠的线粒体功能并抑制nlrp3介导的炎症反应。

6.AS-IV通过靶向FATP2恢复BSA-PA处理的NRK-52E细胞和BSA-FFa过载大鼠的线粒体功能并抑制nlrp3介导的炎症反应。

7.AS-IV通过靶向FATP2恢复BSA-PA处理的NRK-52E细胞和BSA-FFa过载大鼠的线粒体功能并抑制nlrp3介导的炎症反应。

8.AS-IV通过抑制FATP2对BSA-PA处理的NRK-52E细胞和BSA-FFA过载的大鼠发挥肾小管保护作用。

9.AS-IV治疗DKD患者肾小管损伤的作用机制图。

【结论与讨论】

本研究的新颖之处在于，它揭示了脂质代谢紊乱在DKD进展中的关键作用，并强调了肾小管细胞的脂质毒性。此外，我们认为，肾小管细胞通过FATP2重吸收FFAs会诱导显著的软骨损伤和NLRP3介导的炎症反应。更重要的是，我们确定AS-IV对肾小管细胞具有保护作用，并通过抑制FATP2和伴随的抗炎作用延缓DkD的进展，强调了肾小管导向疗法的重要性。我们发现AS-IV可以作为治疗DKD的候选药物。然而，这项研究仍然存在一些局限性和困难。首先，我们没有深入研究AS-IV抑制FATP2的机制。其次，我们主要使用siRNA和抑制剂方法来验证AS-IV通过FATP2发挥其肾保护作用，而使用FATP2在体外和体内的过表达进行反向验证将使我们的结论更具说服力。最后，我们通过MitoSOX染色发现，与BSA（-）治疗相比，BSA-PA治疗显著减少了肾小管细胞的数量，表明脂质超载显著诱导了细胞死亡。为了解决上述问题和困难，需要在体内和体外构建稳定的FATP2过表达系统，并进一步研究AS-IV调节FATP2和脂质超载通过FATP2转运诱导细胞死亡的机制。

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