CDK4/6抑制剂疗效瓶颈：获得性耐药机制解析

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探索CDK4/6抑制剂疗效受限的深层原因，获得性耐药机制的奥秘。

备受瞩目的第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）大会圆满落下帷幕，全球顶尖的肿瘤学者汇聚芝加哥，共同探索肿瘤治疗领域的前沿进展与挑战。CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌治疗的重要手段，是与会专家关注的焦点。在本次大会上，围绕CDK4/6抑制剂的跨线治疗、针对PAM通路的靶向策略以及CDK4/6抑制剂与抗体药物偶联物（ADC）的联合疗法等众多开创性研究相继亮相。随着临床应用的不断深入，CDK4/6抑制剂虽然显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但耐药性的出现却成为临床上不得不面对的难题，CDK4/6抑制剂获得性耐药性的机制成为了研究热点。本文旨在深入阐述关于CDK4/6抑制剂获得性耐药机制的最新研究进展，为临床治疗策略的优化提供理论依据。

CDK4/6抑制剂获得性耐药的机制

· RB1基因缺失

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的标准治疗方式，但大多数患者最终都会产生耐药性。许多分子层面改变都与这些药物的耐药性有关。RB1基因缺失是一种已确定的CDK4/6抑制剂耐药性机制，已在细胞系和患者来源的异种移植模型中得到证实。在临床实践中，大约10%的CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者获得RB1基因的两个拷贝的变异或缺失，但在接受单纯内分泌治疗的患者中并未观察到这种变异。RB1基因的变异可以在循环肿瘤DNA（ctDNA）中被检测到。

·AURKA抑制

鉴于目前接受CDK4/6抑制剂治疗的患者数量，RB1缺陷肿瘤患者的数量将会增加；因此，为这一不断增长的患者群体制定有效的临床治疗策略将变得日益重要。RB1缺失后，细胞周期的进展以不依赖于CDK4/6的方式进行。极光激酶A（AURKA）是一种在细胞分裂中起重要作用的激酶，与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的固有耐药性和获得性耐药性均有关。

在临床前模型中，如果存在RB1缺失，AURKA抑制似乎表现为合成致死，这一效应正在临床环境中进行探索。在临床前模型中，RB1缺失似乎可以预测对纺锤体组装检查点苏氨酸酪氨酸激酶的靶向抑制反应。

· CDK6扩增

某些CDK4/6抑制剂耐药细胞系在长期暴露于CDK4/6抑制剂后获得CDK6扩增，CDK6的表达会促进耐药性。CDK6表达水平升高也可能发生，原因是这些细胞中由microRNA表达变化介导的转化生长因子-β（TGF-β）信号通路抑制。CDK6基因敲除可恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性。在临床前模型中，PTEN和ARID1A的缺失也会导致CDK6表达增加。在这些模型中第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因（PTEN）的缺失可以通过AKT抑制剂和CDK4/6抑制剂的组合来克服。已有研究数据证实AKT抑制剂在携带AKT信号通路（包括PTEN）编码基因突变的患者中具有临床活性。

· FGFR1过表达

生长因子信号通路的缺陷，如阻断成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）过表达，是另一种公认的内分泌治疗耐药机制，这种改变也在临床前和MONARCH-3试验临床样本评估中被证明可降低对CDK4/6抑制剂的敏感性。这种耐药机制被认为是由雌激素受体（ER）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活下游信号通路的改变介导的，而耐药表型可以通过FGFR抑制剂逆转。事实上，在FGFR1过表达的患者来源的异种移植模型中，在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂中添加FGFR酪氨酸激酶抑制剂，比单独使用CDK4/6抑制剂或联合内分泌治疗更能有效地抑制肿瘤生长。此外，在来自CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤患者样本中，也发现了下游FGFR信号通路的突变，这为未来的治疗提供了潜在靶点。

· MYC上调

致癌转录因子c-MYC（以下简称MYC）在CDK4/6抑制剂耐药细胞系中上调，并且在MONARCH-3试验中，有5%接受CDK6/4抑制剂治疗后病情进展的患者中发现了MYC的获得性突变，在nextMONARCH试验中这一比例上升至9%。因此，MYC上调可能是获得性耐药的另一个生物标志物。

· ESR1突变

CDK4/6抑制剂与内分泌治疗同时使用；因此，患者可能会对这种内分泌治疗的组合产生耐药性。雌激素受体1（ESR1）的突变是对此类药物最常见描述的耐药性机制，尽管在给予内分泌治疗前很少检测到，但可以在对内分泌治疗产生耐药性的肿瘤中检测出。对来自PALOMA-3试验的样本进行的分析表明，在耐药人群中存在多种ESR1突变，并选择了ESR1Y537S163。2022年发表的EMERALD试验数据表明，在存在或不存在这种突变的情况下，后续治疗的反应会有所不同。在患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展后，患者被纳入研究并随机分配至雌激素受体降解剂联合芳香化酶抑制剂组或口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）组。在携带ESR1突变的肿瘤患者中，接受口服SERD治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长（从2.1个月延长至8.6个月），且这一疗效在先前接受CDK4/6抑制剂治疗持续时间较长的患者中更为显著。基于这些数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年1月批准口服SERD用于在接受一种或多种内分泌治疗后出现疾病进展的ESR1突变晚期乳腺癌患者。

· ERBB2激活

ERBB2的激活突变也被认为与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性有关，并且根据临床前数据证实，耐药性可以通过添加HER2酪氨酸激酶抑制剂来克服。Ⅱ期SUMMIT研究提供了一些临床证据，表明HER2酪氨酸激酶抑制剂在这种情况下的有效性。

· ctDNA监测

患者可能积累多个亚克隆，因此可能携带多种不同的变异，这些变异共同导致耐药表型。使用精确的方法（可能包括在影像学可检测到疾病复发形式的临床耐药性出现之前对ctDNA进行跟踪）来识别耐药机制，可能有助于减少耐药克隆的增殖，并实现早期治疗，从而延缓疾病进展的发作。

小结

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的效果显著，但耐药性的挑战不容忽视。通过深入研究RB1缺失、AURKA抑制、CDK6扩增、FGFR1过表达、MYC上调、ESR1突变、ERBB2激活等耐药机制，可以为联合治疗及应对CDK4/6获得性耐药的精准治疗策略提供理论依据。随着科研领域的不断探索与技术创新的持续推进，有充分的理由预见，CDK4/6抑制剂的耐药难题将逐渐获得更为有效的解决方案。

参考文献：

[1]Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105. doi: 10.1038/s41571-023-00840-4. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38082107.

审批编号：CN-141697 有效期至：2025-8-22
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