云南大学金毅/哈工大(深圳)宋利娟ACS Catalysis：金属卡宾调控的选择性化学转化

导读

近日，云南大学金毅课题组与哈尔滨工业大学（深圳）宋利娟课题组合作，在ACS Catalysis（《美国化学 催化》杂志）报道了金属卡宾介导的选择性化学转化：银、钯和铑催化烯胺酮和重氮酯的实验与DFT研究。在本研究中，作者发展了一种基于金属卡宾的选择性级联转化策略，通过调控过渡金属种类（Ag, Pd, Rh）实现了选择性控制，并辅以DFT理论探讨其机制。详细机理分析揭示了Ag卡宾与Rh卡宾分别导向不同串联环化产物，而Pd卡宾则通过直接质子转移生成四元α-亚胺化合物。此外，DFT计算阐明了催化剂依赖选择性的根源。

正文

过渡金属催化在有机合成中占据重要地位，其高选择性和效率促进了复杂分子的构建。通过开发多种催化剂，实现了对反应区域、化学及立体选择性的精细调控，促进了成本效益和原子效益高的有机转化。为探索新反应路径并抑制副反应，精确控制产物分布与催化机制提出了关键挑战。金属卡宾作为重氮化合物转化的关键中间体，其类型（受体型、受体/受体型、供体/受体型）与活性可通过取代基调节，尤其供体/受体型卡宾展现了优异的亲电性与稳定性，广泛应用于高选择性反应。利用银、铑、钯等过渡金属催化的卡宾化学，已开发出X-H插入、环丙烷化等多种有机转化。作者基于AgOTf催化多取代吡咯的研究，进一步探索了Pd和Rh催化剂的效果。研究发现，（1）使用相同的起始原料重氮酯和烯胺酮，将研究扩展到Pd和Rh催化剂，作者获得了不同的产物。Pd催化产生了季碳α-亚胺，而Rh催化产生了不寻常的双环呋喃吡咯酮产物（图1）。Pd和Rh催化的串联转化均显示出广泛的底物范围。（2）然后，作者计算了Ag催化吡咯合成反应的详细反应机制途径。基于DFT计算，作者将Pd和Rh催化的机制与Ag催化的机制进行了比较。计算结果表明，Ag催化更适用于形成多取代吡咯，而Pd催化则通过关键中间体M-12的直接质子转移生成酮亚胺（图1）。（3）最后，作者进行了Rh催化的串联转化计算，其中Rh催化的C-O/C-C环化也通过两性离子中间体M-12进行。作者确定了Ag、Pd和Rh卡宾介导转化之间的固有差异。作者的研究为这三种过渡金属在卡宾化学中的性质提供了重要见解。展示了通过变换催化剂类型可精准调控反应路径与产物分布，为可控与可编程卡宾化学的发展奠定了基础，预示着从简单底物高效构建复杂化学品的新前景。

图1. 过渡金属催化剂控制的重氮酯与烯胺酮的选择性转化产物（图片来源：ACS Catalysis）

受银催化卡宾级联转化启发，作者首先利用实验方法探索了钯（Pd）和铑（Rh）催化的重氮酯/烯胺酮串联转化，并与银催化结果对比。使用Pd(OAc)2或PdCl2，获得不同季碳α-亚胺产物，但产率较低。优化后，发现Pd(cod)Cl2在5 mol%负载下，室温反应12小时，产率最佳。进一步考察底物兼容性，发现供电子基团（如甲基、甲氧基）提高反应效率，而吸电子基团（如硝基、卤素）则降低产率。芳基取代位置对反应影响较小，但邻位取代不兼容。含有萘、噻吩环的底物也能反应。重氮酯取代基的电子效应显著，吸电子基团更有利。随着酯基碳链长度变化，产率下降。双取代底物也能以中等产率生成预期产物。通过X射线晶体学确认了部分产物的相对立体化学，并据此推断其他产物的立体结构。此研究不仅展示了钯催化在合成季碳α-亚胺中的潜力，还揭示了底物取代基对反应效率和产物结构的重要影响 （Table 1）。

接着，作者研究了铑催化的烯胺酮与重氮酯串联反应。筛选后，发现Rh2(oct)4在4 mol%负载下，室温反应1小时，高效生成了新颖的呋喃并[3,4-c]吡咯酮衍生物5。底物兼容性研究显示，铑催化对烯胺酮取代基的电子效应不敏感，但邻位取代显著降低产率。重氮酯的吸电子取代基促进反应，而供电子基团则抑制。位阻效应显著，大取代基或卤素邻位取代不利。酯基空间位阻增加也导致产率下降。复杂环（如噻吩、萘）底物能以中等产率参与反应。双取代底物同样生成了预期产物，且非对映选择性优异（dr > 49:1）（Table 2）。

机理计算研究

为深究催化剂选择性机制，作者利用DFT计算分析了银催化烯胺酮1a与重氮酯2a合成多取代吡咯的路径（Figure 3）。机制涉及C-C插入与环化两大循环，C-C插入顺畅，生成三元环中间体Ag-10，后异构化为Ag-11并快速开环成两性离子Ag-12。质子转移至银配位O原子形成烯醇中间体Ag-13，该步骤能垒较低。随后，烯醇负离子与Ag(I)配位成稳定π键络合物Ag-15，再经分子内环化形成C-N键，完成转化。此研究揭示了银催化转化的详细机制及能量变化。环化中间体Ag-16羟基与Ag(I)配位成稳定中间体Ag-17，随后AgOTf辅助下，经低能垒路径脱水（18.1 kcal/mol断裂C-O，9.1 kcal/mol去质子化）。此过程类似酸催化，Ag(I)作用如质子。无额外银盐辅助的脱水路径能垒高（≥40 kcal/mol）。脱水后生成Ag-19，经[1,5]酯迁移（ΔG‡ = 15.1 kcal/mol）至Ag-20，AgOTf解离得产物3a。其他迁移路径因高势垒不利。有利路径包括银卡宾化、亲核进攻、环化、开环、质子转移至烯醇氧、再环化、脱水和[1,5]迁移，速率决定步骤为环化（ΔG‡ = 20.7 kcal/mol），与实验相符。

在探索钯催化卡宾转化时，作者发现了一条顺畅的卡宾化、亲核进攻及环化路径，中间体Pd-8极其稳定。随后开环生成Pd-12，质子转移至烯醇中间体能量势垒低（11.7 kcal/mol）。但PdCl2辅助脱水能垒高（26.9 kcal/mol），室温下挑战大。相比之下，质子转移至烯醇碳上（21.2 kcal/mol）理论上室温可行。钯催化倾向于生成更稳定的1,4-亚胺酮中间体14’(4a)（ΔG = -35.5 kcal/mol），因脱水步骤不可行。这与实验结果相符，揭示了钯催化反应路径的选择性。轨道权重福井函数分析显示，银催化剂亲电性强于钯催化剂，与ADCH电荷值相符。银作为更强路易斯酸，与碱性羟基有效互作。IRI分析揭示Ag(I)与Ag-7-ts中氧原子强吸引，降低能量利脱水。钯因平面配位刚性，空间位阻大，不如银灵活。这些差异解释了银与钯在催化活性和选择性上的差异（Figure 5）。

对于Rh2(OAc)4催化的串联反应，C-C插入循环与银、钯催化相似，但脱水过程能垒高（46.7 kcal/mol），实验条件下难以发生。铑催化剂亲电性弱及空间位阻大是原因。与钯催化不同，铑催化生成了不寻常产物5a。作者提出新机制：从Rh-12开始，C-O环化生成Rh-21（ΔG‡ = 13.0 kcal/mol），比质子转移有利。随后亲核攻击、第二次环化、去质子化生成Rh-24（ΔG = -48.0 kcal/mol），总势垒18.7 kcal/mol，室温下合理。此机制揭示了催化剂依赖的选择性起源。作者考察了AgOTf和PdCl2催化新机制的可能性，发现C-C环化生成二环产物5a的能垒较高，无法进行。IRI分析显示，Rh-12-ts中醋酸根配体与底物有弱氢键和C-H…H-C相互作用，而Ag-12-ts中氢键弱且缺内酯基相互作用，Pd-12-ts中C−H…Cl氢键更弱。Rh2(OAc)4催化倾向通过Rh-12-ts进行C-C环化生成5a，选择性受配体与底物非共价相互作用控制。这些结果支持了实验观察并揭示了催化剂依赖性的起源。

基于上述机理研究，作者提出了figure 8中概述的不同反应途径，这些途径为三种过渡金属催化的级联转化提供了详细的见解。所有催化过程都通过C-C插入循环（黑色）进行，以形成共同的中间体M-12。然后释放动力学烯醇中间体14，通过更有利的脱水过程进入催化循环，在银催化下生成多取代吡咯产物3a（橙色途径）。在铑催化的转化中，从M-12开始发生随后的C-O环化和有效的C-C环化，生成二环产物5a（蓝色途径）。在钯催化中，由于脱水和C-C环化过程不太有利，因此热力学稳定的酮亚胺产物4a直接从14的反向反应中获得（绿色途径）。

总结

在这项工作中，作者通过实验和计算方法将银催化的卡宾级联转化扩展到钯和铑催化剂。作者通过密度泛函理论（DFT）计算研究了银催化级联转化的详细机制，包括从烯胺酮和重氮酯合成多取代吡咯的卡宾C−C键插入和环化/[1,5]-移位循环。值得注意的是，揭示了银、钯和铑催化中催化剂依赖性选择性的起源。与银相比，钯和铑在脱水过程中表现出较高的能垒，由于其较弱的π-路易斯酸性、亲电性和亲氧性，不利于多取代吡咯的形成。此外，羧酸根配体与底物之间更强的氢键相互作用可能使结构明确的桨轮状二铑(II)在催化独特的级联C-O/C-C环化方面与银和钯络合物有所不同。总体而言，虽然银和铑串联催化都能不同地生成多取代吡咯和呋喃并[3,4-c]吡咯酮产物，但钯主要通过从共同中间体中直接质子转移来生成酮亚胺产物。计算结果与实验观察结果一致，并成功解释了反应性和选择性，加强了涉及共同两性离子中间体的机制的一般性和合理性。这些发现为具有不同配体的高效选择性金属配合物的合理设计提供了有价值的理论启示。作为过渡金属催化剂不可或缺的一部分，配体可以诱导吸引性相互作用并改变金属配合物的亲电性，这通常会影响反应的选择性。

这一研究成果发表在ACS Catalysis，哈尔滨工业大学（深圳校区）理学院的张馨博士和宋丽娟教授为论文的共同第一作者，云南大学药学院的金毅研究员和罗开秀博士为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，云南省自然科学基础项目基金，广东省自然科学基金等基金的支持。

文献详情：

Metal-Carbenoid-Mediated Selective Transformation: Experimental and DFT Studies of Ag, Pd, and Rh with Enaminones and Diazoesters

Xin ZhangLi, juan Song,Yi Jin*,Kaixiu Luo*

ACS Catal.2024, 14, XXX, 13509–13519

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.4c03136

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