指南循证丨王坤教授：从《乳腺癌小红书2024版》看乳腺癌新辅助治疗的术后辅助治疗循证证据

前言

乳腺癌新辅助治疗术后的辅助治疗是为减少复发和转移而采取的进一步措施，是乳腺癌治疗过程的重要的环节。进一步提升乳腺癌诊疗规范化治疗，医脉通特邀广东省人民医院王坤教授与您一起细读《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版 精要本）》（简称《乳腺癌小红书》）中，新辅助的术后辅助治疗部分的重要循证医学证据，以飨读者。

一

指南推荐

新辅助术后病理评估

病理完全缓解（pCR）分为：

1. Total pCR（tpCR）：乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结无浸润性癌细胞；残留乳腺脉管内浸润性肿瘤或仅淋巴结内残余孤立肿瘤细胞（ITC）均不能判定为pCR；可以允许乳腺原发病灶内有导管原位癌残留。

2. Breast pCR（bpCR）：乳腺原发灶在新辅助治疗后无浸润性癌残留。

表1. Miller&Payne分级

表2. 残余肿瘤负荷（RCB）系统分级

新辅助术后辅助治疗方案

表3. 《乳腺癌小红书2024版》新辅助术后辅助治疗方案a

二

重要循证证据

新辅助的术后辅助治疗方案涉及多种治疗方法，让我们跟随王坤教授，一同看看这些推荐是基于哪些重要研究？这些研究带来了怎样的结果？

HER2+乳腺癌

对于HER2+乳腺癌新辅助治疗术后pCR（MP 5级且yPN0）患者，指南推荐曲妥珠单抗（H）联合帕妥珠单抗（P）双靶治疗方案，可选曲妥珠单抗单药治疗。

对于非pCR（MP 4级且ypN0）患者，指南推荐恩美曲妥珠单抗（T-DM1）[1,2]治疗，可考虑HP治疗，可选方案为H（P）+序贯酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如奈拉替尼）。

对于非pCR（MP 1-3级或ypN+）患者，指南推荐T-DM1[1,2]治疗，考虑HP+序贯TKI（如奈拉替尼）[3,4]方案，可选T-DM1+P或T-DM1+序贯TKI（如奈拉替尼）。

KATHERINE研究[1]是一项多中心、随机III期试验，旨在探索T-DM1在新辅助治疗术后残留病灶的HER2+乳腺癌患者中的疗效。研究入组条件为临床肿瘤分期T1-T4、淋巴结分期N0-N3和转移分期M0的HER2+乳腺癌，已完成至少6个周期（16周）新辅助治疗，包含至少9周紫杉类化疗和9周曲妥珠单抗治疗的非pCR或ypN+患者。主要终点是无浸润性疾病生存（iDFS）。次要终点包括总生存期（OS）和无远处复发生存期（DRFI）等。

研究共纳入1486例患者，按1:1随机分配接受14周期的曲妥珠单抗或T-DM1治疗。T-DM1组意向治疗（ITT）人群的中位随访时间为41.4个月（0.1-62.7），曲妥珠单抗组为40.9个月（0.1-62.6）。T-DM1组有91例（12.2%）患者发生浸润性疾病，和曲妥珠单抗组为165例（22.2%）患者。T-DM1组3年时无浸润性疾病的患者占比88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。T-DM1组的iDFS率显著高于曲妥珠单抗组（HR=0.50；95%CI 0.39-0.64；P<0.001；图1A）。T-DM1组的远处复发风险低于曲妥珠单抗组（HR=0.60；95%CI 0.45-0.79；图1B），死亡风险较曲妥珠单抗组降低（HR=0.70；95%CI 0.47-1.05；图1C）。

图1. KATHERINE研究结果

KATHERINE研究最终iDFS分析[2]显示，中位随访8.4年时，T-DM1组7年的iDFS为80.8%，曲妥珠单抗组为67.1%（图2），OS率绝对值提升了4.7%，降低了34%的死亡风险。

图2. KATHERINE研究最终iDFS分析

KATHERINE研究证明，T-DM1在完成新辅助治疗后未达到pCR的HER2+早期乳腺癌患者中的疗效优于曲妥珠单抗。

ExteNET研究[3,4]一项多中心、随机、双盲的III期试验，旨在探讨1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯1年奈拉替尼辅助强化的价值。研究纳入完成1年曲妥珠单抗标准治疗、I-IIIC期的HER2+早期乳腺癌患者，接受1年奈拉替尼或安慰剂治疗。主要研究终点为iDFS。次要终点包括远处无病生存率（DDFS）和OS等。

研究共纳入2840例患者，其中295例为激素受体阳性（HR+）新辅助后非pCR患者。在HR+/曲妥珠单抗≤1年治疗人群中，奈拉替尼组中位治疗时间为11.5个月（0.0-13.3个月），安慰剂组为11.9个月（0.1-12.9个月）。HR+/曲妥珠单抗≤1年人群中，奈拉替尼组5年iDFS率为90.8%，安慰剂组为85.7%（HR=0.58；95%CI 0.41-0.82）。HR+/曲妥珠单抗＞1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为93.0%，安慰剂组为91.7%。

图3. HR+/曲妥珠单抗≤1年人群（上）与HR+/曲妥珠单抗＞1年人群（下）iDFS结果

非pCR人群（n=295）中，奈拉替尼组的5年iDFS率为85.0%（95%CI 77.0-90.4），安慰剂组为77.6%（95%CI 69.8-83.6），绝对值获益为7.4%（HR=0.60；95%CI 0.33-1.07）。

图4. 非pCR人群iDFS结果

奈拉替尼组的5年DDFS率为92.4%，安慰剂组为87.7%，绝对获益为4.7%（HR=0.57；95%CI：0.39～0.83）。在中位随访8.0年（0-9.8年）时，HR+/曲妥珠单抗≤1年人群中，奈拉替尼组有53例（7.9%）患者死亡，安慰剂组有68例（10.2%）。OS风险比为0.79（95%CI 0.55-1.13），奈拉替尼组预估8年OS率为91.5%（95%CI 88.9%-93.5%），安慰剂组为89.4%（95%CI 86.6%-91.6%），绝对值差异为2.1%。

图5. 奈拉替尼组的5年DDFS率与8年OS率结果

ExteNET研究证明，1年曲妥珠单抗治疗基础上，使用奈拉替尼延长辅助治疗可显著降低HER2+早期乳腺癌患者的iDFS并延长DDFS。

三阴性乳腺癌（TNBC）

对于已达pCR的TNBC患者，推荐完成既定的治疗方案，若新辅助使用抗PD-1（如帕博利珠单抗），则继续使用满1年。

而非pCR的TNBC患者，推荐卡培他滨治疗[5]，若新辅助使用抗PD-1（如帕博利珠单抗），则继续使用满1年。gBRCA突变的患者考虑PARP抑制剂（如奥拉帕利）治疗。可选其他未证明耐药的化疗方案[6]。

CREATE-X研究[5]是一项随机对照的III期试验，旨在探讨在HER2阴性乳腺癌新辅后未达pCR的患者辅助治疗中使用卡培他滨的疗效。入组的患者为使用过蒽环类或紫杉类药物进行新辅助治疗后未达pCR的I至IIIB期HER2阴性乳腺癌的患者。主要研究终点是无病生存（DFS），次要终点包括OS。

研究共纳入910例患者，其中TNBC患者为286例。患者按1:1随机接受标准辅助治疗或联合卡培他滨治疗。

图6. CREATE-X研究设计

中位随访3.6年时，卡培他滨组3年DFS率为82.8%，标准辅助治疗组为73.9%。卡培他滨组5年DFS为74.1%，标准辅助治疗组为67.6%（HR=0.70；95%CI 0.53-0.92；p=0.01；图7A）。卡培他滨组总体人群的死亡风险降低（HR=0.59；95%CI 0.39-0.90；图7B）。TNBC亚组分析结果显示，卡培他滨组5年DFS为69.8%，标准辅助治疗组为56.1%（HR=0.58；95%CI 0.39-0.87；图7C）；死亡风险降低（HR=0.52；95%CI 0.30-0.90；图7D）。HR+亚组中，卡培他滨组5年DFS为76.4%，标准辅助治疗组为73.4%（HR=0.81；95%CI 0.55-1.17）。

图7. CREATE-X研究结果

CREATE-X研究结果证明，加用卡培他滨辅助治疗可有效延长接受新辅助治疗后未达pCR的TNBC患者的DFS和OS。

GeparTrio研究[6]是一项多中心的III期试验，旨在评估根据新辅助化疗的疗效指导调整的治疗方案是否有效。研究纳入未经治疗的单侧或双侧原发性乳腺癌患者，肿瘤大于2cm，经过穿刺病理确诊，且包含以下1个以上的危险因素：

1. 小于36岁；

2. 肿瘤大于5cm；

3. 雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性；

4. 腋窝淋巴结阳性；

5. 未分化癌。

主要研究终点为pCR率，次要终点为DFS和OS。

研究共纳入2072例患者，均进行2个周期的多西他赛75mg/m2+多柔比星50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2（TAC），评估后分为有反应患者和无反应患者。有反应的患者随机分为有反应组1：继续接受4周期TAC治疗，有反应组2继续接受6周期TAC治疗；无反应患者随机分配接受无反应组1：继续4周期TAC治疗，无反应组2：2周期TAC加上4周期长春瑞滨联合卡培他滨（NX）化疗。

图8. GeparTrio研究设计

中位随访62个月时，在DFS方面，有反应组2优于有反应组1（HR=0.78；95%CI 0.62-0.97；P=0.026），无反应组2优于无反应组1（HR=0.59；95%CI 0.49-0.82；P=0.001）。探索性分析显示，相比于常规化疗方案，疗效反应指导化疗（TAC×8或TAC-NX）后的DFS显著延长（HR=0.71；95%CI 0.60-0.85；P<0.003），OS也有获益（HR=0.79；95%CI 0.63-0.99；P=0.048）。

图9. 有反应（A、B）、无反应（C、D）和所有患者（E、F）的DFS和OS结果

GeparTrio研究证明，根据新辅助化疗的疗效调整治疗方案可提高生存率，为新辅助治疗后未达pCR的TNBC患者提供了可选的治疗方案。

HR+/HER2-乳腺癌

对于新辅助治疗后已达pCR的HR+/HER2-乳腺癌，指南推荐完成既定的内分泌治疗方案。

未达pCR者，指南推荐内分泌治疗，高危患者推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）[7,8]治疗。CPS+EG评分≥3的gBRCA突变患者考虑PARP抑制剂（如奥拉帕利）治疗。可选口服化疗药物如卡培他滨[5]治疗方案。

MonarchE研究[7]是一项随机III期试验，旨在探讨阿贝西利联合标准内分泌治疗对高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效是否优于单纯标准内分泌治疗。入组的患者为存在≥4枚阳性腋窝淋巴结（ALN）或1-3枚阳性ALN且至少符合以下情况之一的患者：

1. 肿瘤>5cm；

2. 组织学分级3级；

3. 中心实验室检测的Ki-67≥20%。

主要研究终点为iDFS，次要研究终点为无远处复发生存期（DRFS）等。

研究共纳入5637例高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者，其中有2056例（37%）接受过新辅助化疗。按1:1的比例随机将患者分配为试验组：阿贝西利（150mg每日两次，2年）+标准内分泌治疗（5-10年），对照组：单纯标准内分泌治疗（5-10年）。

新辅助后人群亚组分析[8]显示，中位随访时间为19个月时，试验组患者的iDFS风险相对降低了39%（HR=0.61；95%CI 0.47-0.80；P<0.001），2年iDFS率的绝对值差异为6.6%（图10A）。试验组DRFS率显著获益，风险降低39%（HR=0.61；95%CI 0.46-0.81；P<0.001），2年DRFS率绝对值改善了6.7%（图10B）。

图10. MonarchE研究结果

MonarchE研究证明，在接受过新辅助治疗的淋巴结阳性高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，标准内分泌治疗联合阿贝西利方案的疗效显著优于单纯内分泌治疗，降低患者iDFS和DRFS风险。

总 结

新辅助的术后辅助治疗对提高乳腺癌的临床治疗效果、降低复发率以及延长患者的生存起到了关键作用，改善了患者的生活质量，是乳腺癌个体化治疗不容忽视的环节。相信未来会有更多新型药物研发，继续完善乳腺癌新辅助的术后辅助治疗策略，为患者带来更优的疗效和更长的生存。

专家简介

- 王坤 教授 -

• 广东省人民医院肿瘤医院副院长、博士研究生导师

• 2019年国之名医获得者

• 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委

• 2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南

• 2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者

1.

2.

参考文献：

[1]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628. doi:10.1056/NEJMoa1814017

[2]Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. Cancer Res. 2024;84(5_Supplement):GS4-06.

[3]Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1688-1700. doi:10.1016/S1470-2045(17)30717-9

[4]Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021;21(1):80-91.e7. doi:10.1016/j.clbc.2020.09.014

[5]Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159. doi:10.1056/NEJMoa1612645

[6]von Minckwitz G, Blohmer JU, Costa SD, et al. Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(29):3623-3630. doi:10.1200/JCO.2012.45.0940

[7]Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.015

[8]Martin M, Hegg R, Kim SB, et al. Treatment With Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy in Patients With High-risk Early Breast Cancer Who Received Neoadjuvant Chemotherapy: A Prespecified Analysis of the monarchE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8(8):1190-1194. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1488

编辑：王坤教授/KIKI

审校：王坤教授

排版：KIKI

执行：Uni

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