EMI|浅谈猴痘、新冠、未来未知新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫策略的研究方向

近日，新兴感染领域知名期刊Emerging Microbes & Infections刊登一篇名为“Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions”的综述（PMID: 38847579）。

近年以SARS-CoV-2和MPXV为代表的新兴病毒肆掠全球，严重危害公共卫生。有数据表明，SARS-CoV-2变异株（如Omicron）表现出更强的拮抗宿主天然免疫能力，以此增加其人类适应性及传播性。况且，当前关于MPXV拮抗宿主天然免疫的研究还处于初级阶段。新兴病毒带来的多重威胁使得研究新兴病毒与宿主的相互作用，特别是病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫迫在眉睫。鉴于此，作者挑选当前对人类公共卫生构成较大威胁的8种代表病毒，并诠释了这些病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的多重策略，希望能够为新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的分子机制研究提供思路并加速其研究进展。这些代表性的病毒包括IAV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、EBOV、DENV、ZIKV和HIV。研究表明，病毒能够通过直接或间接阻断抗病毒天然免疫信号通路来拮抗宿主的天然免疫。其中，前病毒宿主因子、宿主限制因子和非编码RNAs（microRNAs、lncRNAs、circRNAs和vtRNAs）在间接阻断抗病毒天然免疫信号通路方面发挥了关键作用。此外，病毒还能够通过调控细胞凋亡、ER应激、应激颗粒的形成和代谢途径来拮抗它。这些调控机制包括转录调控、翻译后调控、阻止复合物形成、阻碍核转位、切割、降解和表观遗传调控等。

图1. RIG-I、MDA5、TLR3/7和cGAS/STING介导的抗病毒天然免疫信号通路示意图。

图2. 通过劫持非编码RNAs和前病毒宿主因子或拮抗宿主限制因子来间接阻断抗病毒天然免疫信号通路的病毒策略。

注：红色、蓝色、紫色、孔雀蓝、绿色和浅蓝色分别表示病毒蛋白（病毒）、microRNAs、lncRNAs、vtRNAs、前病毒宿主因子和宿主限制因子。

图3. 病毒阻断抗病毒天然免疫信号转导途径的多个步骤的策略：干扰素诱导的抑制。

注：红色、蓝色、紫色、绿色和浅蓝色分别表示病毒蛋白（病毒）、microRNAs、lncRNAs、前病毒宿主因子和宿主限制因子。

图4. 病毒阻断抗病毒天然免疫信号转导途径的多个步骤的策略：干扰素应答的抑制。

注：红色、紫色和孔雀蓝分别表示病毒蛋白(病毒)、lncRNAs和vtRNAs。

对病毒拮抗机制的研究有助于人们了解新兴病毒及其致病机制。因此，病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的策略是新兴病毒-宿主相互作用不可或缺的研究方向。如何更全面、更迅速地探究新兴病毒的拮抗机制正成为人们关注的焦点。毫无疑问，最有可能的解决办法是加强不同病毒之间研究思路的借鉴。这能为新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的机制研究提供重要启示。鉴于此，基于文中总结的病毒策略，作者尝试提出SARS-CoV-2、MPXV和未来未知新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的几个研究方向，以期加快新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的研究进展，并加深人们对新兴病毒的致病机制的认识。

在过去几年中，世界各地开展了许多研究，以探究新兴病毒SARS-CoV-2拮抗宿主抗病毒天然免疫的分子机制。然而，作者发现SARS-CoV-2拮抗宿主抗病毒天然免疫的分子机制研究往往局限于病毒蛋白对天然免疫信号通路的直接调节。此外，与前病毒宿主因子、宿主限制因子、ncRNAs（例如lncRNAs、microRNAs、circRNAs和vtRNAs）、代谢途径、细胞凋亡和内质网应激等相关的拮抗机制几乎没有研究。相比之下，IAV在上述这些方面的机制相对成熟，可以提供许多重要研究思路。

猴痘病毒（MPXV）是痘病毒科正痘病毒属的成员，是猴痘的病原体。作为另外一个新兴病毒代表，MPXV严重威胁全球卫生安全。令人担忧的是，目前MPXV拮抗宿主抗病毒天然免疫的策略研究还处于初级阶段，一些推论通常来自于牛痘病毒和相关正痘病毒的研究。因此，上述归纳的病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的策略也能够为新兴MPXV的研究提供新的思路并加速其研究进展。例如，结合图3和图4能够发现，病毒直接阻断宿主抗病毒天然免疫信号通路的策略有两个重要特点。首先，多种病毒蛋白可以共同拮抗一种宿主因子或信号转导过程。此外，一种单一的病毒蛋白可能拮抗多种宿主因子或信号转导过程。鉴于此，作者推测MPXV的某些蛋白是否会协同拮抗相同的宿主因子或信号转导过程。再则，筛选出能够拮抗多种信号转导过程的MPXV蛋白可能也值得一试。除了病毒（病毒蛋白）、调控靶标和被阻断信号通路步骤之间的联系外，拮抗机制也不容忽视。换言之，病毒或病毒蛋白对靶标的调控机制主要包括转录调控、翻译后调控、阻止复合物形成、阻碍核转位、切割、和降解和表观遗传调控等。MPXV究竟采用了哪种机制，值得进一步研究。总之，MPXV（一种DNA病毒）拮抗宿主抗病毒天然免疫的研究目前尚处于初级阶段。因此，RNA病毒（例如IAV和SARS-CoV-2）的相关研究成果具有重要的参考价值，其能为MPXV研究提供许多新的思路和参考。借鉴其它病毒（不局限于牛痘病毒和相关正痘病毒）的研究思路能够加快MPXV的研究进展。

作者在文中提到，探索新兴病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的机制至关重要，因为这有助于更全面地了解新兴病毒的致病机制。根据总结的机制推测，在未来面对未知的新兴病毒时，探索它们如何直接阻断抗病毒天然免疫信号通路可能是传统的研究思路。因此，新兴病毒是否会通过劫持非编码RNAs和前病毒宿主因子或拮抗宿主限制因子来间接阻断抗病毒天然免疫信号通路，值得进一步研究以拓展研究方向。此外，新兴病毒是否通过调节代谢途径、应激颗粒的形成、凋亡和ER应激来拮抗宿主抗病毒天然免疫也值得深入探索。另外，这些拮抗宿主抗病毒天然免疫的过程分别由哪些病毒蛋白调控及其调控机制也值得思考。总之，文中总结的病毒策略有望为新兴病毒与宿主相互作用的研究提供思路，有助于更有效地应对未来未知新兴病毒带来的公共卫生威胁。此外，作者还在文末尝试分析和讨论关于病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的未来研究趋势。

值得一提的是，Emerging Microbes & Infections于2022年刊登的另外一篇文章：Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2（PMID: 35476817），两篇综述从不同角度总结病毒与宿主互作的分子机制。在2022年刊登的这篇综述中，作者对病毒与宿主互作网络的研究现状及发展方向进行分析和讨论。此外，从病毒免疫学角度，更新基于病毒与宿主互作网络的抗病毒药物靶点图谱。

图5. 聚焦于IAV复制周期的抗病毒药物靶点图谱。

图6. 聚焦于宿主抗IAV天然免疫应答的抗病毒药物靶点图谱。

注：红色、蓝色、紫色和孔雀蓝分别表示病毒蛋白、microRNAs、lncRNAs和vtRNAs。

参考文献

1. Chen, N. et al. (2024) Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions. Emerg Microbes Infect 13 (1), 2341144.

2. Chen, N. et al. (2022) Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 11 (1), 1371-1389.

撰文 | 陈纳

编辑 | 阿拉斯加宝

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