PNAS | 朱卫国团队揭示组蛋白甲基转移酶DOT1L参与DNA损伤修复

2024年8月22日，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队在PNAS杂志上发表题为DOT1L-mediated RAP80 methylation promotes BRCA1 recruitment to elicit DNA repair的研究论文，揭示了DOT1L介导RAP80的甲基化在BRCA1-A复合物招募到染色质以进行DNA损伤修复的关键作用。

电离辐射无处不在，过度暴露会导致包括癌症在内的多种健康疾病。DNA分子是关键的遗传物质，生物体已进化出多种有效的DNA保护机制，其中DNA损伤修复最为经典。BRCA1最初被确定为是与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关的肿瘤抑制基因，它存在于不同的复合物中，包括BRCA1-A、BRCA1-B、BRCA1-C、BRCA1/PALB2/BRCA2和BRCA1-BARD1。通过这些复合物的协同工作，以确保DNA损伤的充分修复和检查点的适当激活。其中，BRCA1-A复合物在促进BRCA1招募到DNA损伤位点并确保双链断裂的有效修复方面起着关键的作用。

BRCA1-A复合物的组成成分包括RAP80、CCDC98/Abraxas、BRCC36、BRCC45、BRCA1和MERIT40。在这些成分中，RAP80是BRCA1-A被招募到DNA损伤位点并促进DNA损伤修复的关键因子。RAP80的UIM结构域能够特异性地识别并结合K63连接的多泛素链，以及泛素化的组蛋白H2A和H2B，这一过程进而诱导BRCA1-A复合物的招募。然而，RAP80被招募到DNA损伤位点的具体机制目前尚不完全清楚。

DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶，尽管它不包含SET结构域，但它能催化组蛋白H3第79位赖氨酸 （H3K79） 的一、二和三甲基化。DOT1L以依赖或不依赖H3K79甲基化的方式调控多种生物过程，DOT1L失调与多种疾病 （如白血病和心脏疾病） 的发生密切相关。

本研究证实了DOT1L在DNA损伤修复过程中起着关键的作用。研究结果表明，当发生DNA双链断裂，DOT1L被招募到染色质上，与RAP80直接相互作用，并对RAP80的多个赖氨酸位点进行甲基化。甲基化的RAP80是与泛素化的H2A结合的必要条件，这一过程随后会促进BRCA1-A复合物招募到染色质上进行DNA损伤修复。初步的临床数据支持DOT1L表达水平与接受放疗的癌症患者的总生存率之间存在相关性。通过敲除或利用抑制剂EPZ5676抑制DOT1L的活性，可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，在临床上是具有有很大潜能的治疗策略 (具体工作模式图如下) 。

医学部博士后唐璜琦与博士生吕亚霏为本研究的共同第一作者，朱卫国教授和朱骞助理教授为共同通讯作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320804121

制版人：十一

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