带你走近ITPP

ITPP因为“紫薯脸”事件在网络上沸沸扬扬，在此不对其进行评价，本文仅为感兴趣的读者作进一步了解。ITPP的完整英文名称为Myo-Inositol Trispyrophosphate，分子式：C6H6Na6O21P6，中文名：环己六醇环-1,2:3,4:5,6-三（P,P'-二氢二磷酸酯）六钠盐，一般简称三焦磷酸钠肌醇，分子结构图如下所示：

结构图中的环己六醇也就是肌醇，广泛分布在动物和植物体内，最早从心肌和肝脏中分离得到。我国将原料以植酸钙镁生产的肌醇作为营养强化剂列入《食品安全国家标准食品营养强化剂使用标准》（GB14880-2012），相关药物有肌醇片，药理作用可促进肝的脂肪代谢，临床上用于脂肪肝、肝炎、早期肝硬化及动脉硬化、高脂血症[1]。

环己六醇磷酸酯化后表现出不同的特性。1983年研究者发现三磷酸肌醇（InsP3）介导细胞外信号引起的细胞内Ca2+释放。此后作为第二信使，磷酸肌醇的功能得到广泛研究。InsP3被磷酸肌醇激酶磷酸化后可形成多种化合物，其中七磷酸肌醇（InsP7，包括5-InsP7和1-InsP7）和八磷酸肌醇（InsP8）等因含有焦磷酸基团，而被命名为焦磷酸肌醇。下图为焦磷酸分子结构图：

哺乳动物细胞中存在四种焦磷酸肌醇，5-InsP7是细胞内含量最高的焦磷酸肌醇，也是被研究最广泛的焦磷酸肌醇。以5-InsP7为代表的焦磷酸肌醇是一类代谢非常活跃的小分子化合物，其广泛参与诸如基因表达调控、能量代谢和细胞迁移等多种细胞生物学过程。5-InsP7直接结合靶蛋白，通过改变蛋白质的构象或者介导蛋白质之间的相互作用来发挥功能。研究者通过利用相应的合成酶抑制剂和合成酶敲除的小鼠进行研究，发现抑制5-InsP7的生物合成能够显著改善糖脂代谢以及降低缺血再灌注导致的心肌损伤，有望成为治疗上述疾病的药物靶点[2]。

而针对ITPP的研究目前相对较少，动物实验发现ITPP对延长寿命具有一定效果。对体重120~150g免疫功能正常的雄性Lewis大鼠(携带DSL-6A/C1细胞) 每周静脉给予1.5g/kg剂量持续8周，发现胰腺癌没有发生转移。还发现其能恢复肿瘤的PO2，从而降低缺氧诱导和促血管生成因子[3-5]。

在人体中ITPP可作为血红蛋白（haemoglobin）调节剂，以变构效应物的形式降低血红蛋白的氧结合亲和力，并促进红细胞释放氧，可逆转缺氧，控制肿瘤生长并改善化疗反应。因此正在研究用于治疗缺氧相关疾病，如心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病等，但还没有相应药物获得上市许可。

ITPP的功能和一种名叫乙丙昔罗（Efaproxiral）的药物相似，下图为国家体育总局等部门的《2024年兴奋剂目录公告》第二部分：对运动员进行兴奋剂检查的有关规定——乙丙昔罗为禁用药品。

Efaproxiral未在我国上市，国外作为小分子放射增敏药，放射治疗前给药来改善肿瘤细胞的缺氧。癌组织缺氧是放射抵抗的原因之一，Efaproxiral可与血红蛋白四聚物非共价结合，减弱血红蛋白与氧的亲和力，有利于氧的释放，增加缺氧组织的氧分压。其不进入肿瘤组织或透过血-脑脊液屏障就可增强放射治疗的细胞毒作用，也不增强放射治疗的急性毒性，可改善脑转移瘤患者的预后[6-9]。

ITPP和Efaproxiral均能促进氧气的释放来改善组织缺氧，而两者结构又有很大不同，下图为Efaproxiral结构图：

由于ITPP和Efaproxiral这一特性，因此可能被替代用于提高运动员成绩，当然这只是一种猜测，随着兴奋剂检测手段的逐渐完善，真相终将浮出水面。

参考文献

[1] 肌苷片药品说明书

[2] 程维维,陈媛媛,付成来.焦磷酸肌醇的功能及其在疾病中的作用[J].生理科学进展,2022,53(05):379-384.

[3] Zahary Raykov, et al. Myo-inositol trispyrophosphate-mediated hypoxia reversion controls pancreatic cancer in rodents and enhances gemcitabine efficacy. Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2572-82.

[4] Ly-Binh-An Tran, et al. Impact of myo-inositol trispyrophosphate (ITPP) on tumour oxygenation and response to irradiation in rodent tumour models. J Cell Mol Med. 2019 Mar;23(3):1908-1916.

[5] Marta Oknińska, et al. Treatment of hypoxia-dependent cardiovascular diseases by myo-inositol trispyrophosphate (ITPP)-enhancement of oxygen delivery by red blood cells. J Cell Mol Med. 2020 Feb;24(3):2272-2283.

[6] Suh J, Stea B, Nabid A, et al : Standard whole brain radiation therapy (WBRT) with supplemental oxygen (O2), with or without RSR13(efaproxiral) in patients with brain metastases:results of the randomized REACH (RT-009) study (abstract 1534). J Clin Oncol 2004;22(14S):1534.

[7] Kleinberg L, Grossman SA, Piantadosi S, et al: Phase I trial to determine the safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of RSR13, a novel radioenhancer, in newly diagnosed gliobalstoma multiforme. J Clin Oncol 1999;17(8):2364-2371.

[8] Shaw E, Scott C, Suh J , et al: RSR13 plus cranial radiation therapy in patients with brain metastases: comparison with the radiation therapy oncology group recursive partitioning analysis brain metastases database. J Clin Oncol 2003;21(12):2364-2371.

[9] Kleinberg L, Grossman SA, Carson K, et al : Survival of patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with RSR13 and radiotherapy: results of a hase II New Approaches to Brain Tumor Therapy CNS Consortium Safety and Efficacy Study. J Clin Oncol 2002;20(14):3149-3155.

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作者： 新沂市人民医院 姚超凡