HER2低表达乳腺癌脑转移值得关注，新型HER2靶向治疗带来希望

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回顾性研究表明HER2低表达乳腺癌脑转移将从新型HER2靶向治疗中获益。

乳腺癌是导致女性脑转移瘤的第二大原因，三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性（HER2+）乳腺癌发生脑转移风险较高，是乳腺癌发病和死亡的主要原因。尽管目前在HER2+乳腺癌中多种HER2靶向治疗可用于脑转移的治疗，但尚缺乏针对TNBC和HR+/HER2-乳腺癌脑转移的全身性治疗方案。鉴于HER2阴性（HER2-）乳腺癌中近60%的患者为HER2低表达，这类患者能从新型ADC药物治疗中获益，并且HER2低表达乳腺癌脑转移患者也观察到良好的颅内活性。近期，一项单中心回顾性研究评估了HER2低表达乳腺癌中脑转移的发生率，并记录了脑转移患者的临床病理学特征，研究还评估了HER2 表达程度与 (1) 脑特异性无进展生存期(bsPFS)以及 (2) 总生存期(OS)之间的预后相关性。结果表明[1]，手术切除脑转移灶的患者中，高比例的转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者为HER2 低表达乳腺癌伴脑转移，可能从HER2 靶向治疗（如ADC药物）中获益。现将该研究重点内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

本研究评估了两个回顾性队列，以确定在Sunnybrook健康科学中心接受乳腺癌脑转移手术且脑转移灶HER2状态可评估的患者。第一个队列来自2008年至2018年间接受放疗治疗乳腺癌脑转移且疗效可评估的所有患者 (n=615)，其中44例脑转移灶HER2 状态可评估的病例纳入最终分析。第二个队列（n=58）包括1999年7月至2013年6月接受脑转移手术治疗的乳腺癌脑转移患者，并通过本中心解剖病理科确定。

根据ASCO/美国病理学家学会 (CAP) 指南确定雌激素受体、孕激素受体和HER2状态。确定脑转移切除和已知HER2状态的患者。根据IHC和FISH检测结果确定HER2状态。HER2 0定义为IHC 0；HER2低表达定义为 IHC 1+或2+且FISH阴性。HER2+定义为 IHC 3+或2+且FISH 阳性。研究者试图按照最新指南建议搜集所有存档组织重新进行HER2检测，但受到组织可用性的限制。因此， 研究数据来自原始病理学报告。通过回顾性病历审查提取脑转移灶和匹配的乳腺癌原发灶（如可用）的临床和病理学变量。研究者还评估了HER2表达程度与脑特异性无进展生存期(bsPFS)和总生存期(OS)之间的预后相关性。

研究结果

本研究队列的基线特征见表1。在102例切除脑转移灶的女性中，53%(n=54) 为HER2+，29.4%(n=30)为HER2低表达，17.6%(n=18) 为HER2 0脑转移病例（图1A）。基于原发性肿瘤（n=55份样本可用），初诊时67.3%(n=37) 为HER2+，10.9%(n=6) 为HER2低表达，21.8%(n=12) 为HER2 0乳腺癌。脑转移诊断时患者的中位年龄为53.5岁（范围：32-85）。68.6%(n=70) 在脑转移诊断时伴有颅外疾病，18.6%(n=19) 在其病程中发生软脑膜疾病 (LMD)。大多数患者接受放疗治疗脑转移(92.2%，n=94)。中位随访14个月（IQR，4.1-31个月）时，39.2%(n=40) 的患者发生脑转移进展，13.7%(n=14)死于疾病。

表1. 102例手术切除脑转移灶患者中按 HER2 状态（HER2 0、HER2低表达和HER2+）分层的患者基线和既往治疗特征

在基于ASCO/CAP 指南最初归类为三阴性和HR+/HER2-乳腺癌的脑转移患者中，分别有63.6%(n=14/22) 和60.0%(n=15/25) 的脑转移被重新归类为HER2低表达乳腺癌。HER2 0、HER2低表达和HER2+脑转移患者的基线和治疗特征无差异，包括脑转移诊断时的中位年龄（分别为54.5 vs 57.5 vs 49.5；P=0.07）、存在颅外疾病（分别为44.4% v s 76.7% vs 72.2%；P=0.25）、存在LMD（分别为11.1% vs 13.3% vs 24.2%；P0.38）和接受放疗（分别为83.3% vs 90% vs 96.3%；P=0.15）。

为了评估HER2状态的动态变化，研究者确定了一个队列，包括51个匹配的乳腺癌原发灶和相应的脑转移灶（图1B）。在乳腺癌原发灶的受体状态方面，7例归类为TNBC，7例归类为HR+/HER2-，其余37例为HER2+。在原发灶为 TNBC 患者中，43%(n=3/7) 被重新归类为HER2低表达，在原发灶为HR+/HER2-患者中，29%(n=2/7) 被重新归类为HER2低表达。当归类为 HER2 0、HER2低表达和HER2+时，原发灶和脑转移灶之间的HER2状态总体一致率为82.3%(n=42/51) (Cohen kappa，0.58；P=0.07）。在7/51例病例(14%)中，乳腺癌原发灶为HER2 0，而脑转移灶为HER2低表达(n=5/7，71%)或HER2+(n=2/7，29%)。在一个病例中，乳腺癌原发灶为HER2低表达，而脑转移灶为HER2+；在另一个病例中，与原发灶 (HER2+) 相比，脑转移灶（HER2低表达）中HER2表达较低。对于可获得匹配的乳腺癌原发灶和脑转移灶组织的51例患者，11.8%(n=6/51)既往在复发时进行了颅外组织活检。在这6例患者中，3例在乳腺癌原发灶和相应脑转移灶中HER2+状态一致。其余3例患者接受了骨活检（恶性肿瘤阴性）、肺部活检（组织样本不尽人意）以及气管支气管淋巴结活检（在外部医疗中心进行，无法获取结果）。

图1.(A)102 例手术切除脑转移灶患者中根据脑转移灶亚型划分的HER2 0、HER2低表达和HER2+状态的分布。

(B)51 例匹配病例中乳腺癌原发灶和脑转移灶之间HER2表达的动态变化

总体队列的中位 bsPFS 为18个月 (IQR，14-41)。脑转移病例中HER2表达程度（HER2 0、HER2低表达 vs HER2+状态）与bsPFS之间无显著相关性（P=0.37）或OS（P=0.42；分别见图2A和2B）。HER2 0脑转移患者的3年OS率为78.8%，HER2低表达脑转移患者的3年 OS 率为69.2%，HER2+脑转移患者的3年OS率为88.4%（P=0.42；图2B）。

图2. 手术切除脑转移灶的患者中按HER2状态（HER2 0、HER2低表达和HER2+）分层的 (A)bsPFS 和 (B)OS

总结与思考

本研究表明，约30%的脑转移病例为HER2低表达，约60%的脑转移患者最初归类为三阴性或HR+/HER2-，后续被重新归类为HER2低表达。根据DESTINY-Breast04研究结果[2]，在既往接受过治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者中，与化疗相比，T-DXd可延长 PFS 和OS，该研究中32例(5.7%)患者伴有稳定性脑转移；研究排除了既往未接受过治疗或尽管接受局部治疗但颅内疾病仍进展的活动性脑转移患者。尽管研究观察T-DXd对HER2低表达乳腺癌脑转移的疗效，但未来仍需在更大样本量研究中进一步探索。

本研究数据显示，约60%最初归类为HR+/HER2-的脑转移患者被重新归类为HER2低表达。在匹配的可用于分析的乳腺癌原发灶和脑转移灶患者中(n=51)，18%(n=9/51)的病例HER2表达不一致，14%(n =7/51)的病例将导致治疗策略发生变化。HER2表达具有异质性和动态性，可能因检测方法而波动（HER2 IHC评分不一致，组织内HER2异质性，以及暴露于各种全身治疗）。在临床上不需要对脑转移灶进行手术的情况下，当存档组织仅显示为HER2 0时，优先对其他转移部位进行活检。然而，在脑转移灶是唯一复发部位和/或无法对其他转移部位进行活检的特定病例中，可在神经外科医生、放射肿瘤学家和医学肿瘤学家组成的多学科团队会诊后考虑评估颅内受体状态。

在本研究中，观察到HER2 0、HER2低表达和HER2+脑转移患者的bsPFS或OS无差异，与既往相关文献一致。然而，鉴于本研究是一项针对切除脑转移病灶患者的相对较小队列，所得结论仍需进行更为深入的评估与验证。

总之，这是在转移性乳腺癌和手术切除脑转移灶患者队列中描述 HER2 低表达状态的最大研究之一。鉴于HER2–转移性乳腺癌患者（包括脑转移发生风险较高的TNBC患者）的全身性治疗选择相对较少，因此，针对该患者群体，开展临床试验以评估能够提升中枢神经系统（CNS）渗透性的HER2靶向全身性治疗策略，显得尤为重要。

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参考文献：

[1]Chehade R, Nofech-Mozes S, Plotkin A, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Breast Cancer Brain Metastases: An Opportunity for Targeted Systemic Therapies in a High-Need Patient Population. JCO Precis Oncol. 2024 Mar;8:e2300487.

[2]. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al: Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 387:9-20, 2022.

[3]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al: Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: A single-arm, phase 2 trial. Nat Med 28:1840-1847, 2022.

[4]Niikura N, Yamanaka T, Nomura H, et al: Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease (ROSET-BM).NPJ Breast Cancer 9:82, 2023.

[5]Perez-Garcia JM, Vaz Batista M, Cortez P, et al: Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: The DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 25:157-166, 2022.

[6]Perez-Garcia JM, Batista MV, Cortez-Castedo P, et al: Trastuzumab deruxtecan in patients with unstable central nervous system involvement from HER2-low advanced breast cancer: The DEBBRAH trial. Cancer Res 83, 2023 (suppl 5; abstr PD7-02).

审批编号：CN-139756 有效期至：2024-11-11
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