复宏汉霖奈拉替尼获批上市，精准破解HER2阳性乳腺癌复发困局

*仅供医学专业人士阅读参考

复宏汉霖奈拉替尼(汉奈佳）已于近日获批上市，为HER2阳性早期乳腺癌的辅助强化治疗带来更多选择。

近年来，尽管HER2阳性早期乳腺癌的治疗愈加精准，治疗的效果也愈发理想，但在接受以曲妥珠单抗为基础的标准辅助治疗方案后，HER2阳性早期乳腺癌患者仍存在复发风险，需要能够进一步降低复发风险、提高临床治愈率的药物，奈拉替尼为HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗带来了新的希望。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授就HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的临床价值及精准化治疗的看法发表真知灼见，以为临床制定更优质的诊疗策略提供重要参考。

医学界：请您谈一谈目前HER2阳性早期乳腺癌治疗面临的挑战，以及强化辅助治疗的价值和意义？

李俊杰教授

HER2阳性乳腺癌的复发风险较高，但得益于抗HER2治疗的应用，其治疗效果已得到显著提升。尽管如此，仍有一部分患者在接受标准抗HER2治疗后出现复发。HERA、APHINITY和KATHERINE等研究结果表明，具有高复发风险的患者在曲妥珠单抗（帕妥珠单抗）/H（P）、T-DM1标准辅助治疗后仍面临长期复发风险[1-3]。通常在评估HER2阳性早期乳腺癌的复发风险时，关注的是5-6年的复发率。根据当前治疗标准，采用H+P双靶辅助治疗策略后，6年的无侵袭性疾病生存率（IDFS）为91%，意味着仍有约10%的患者在6年内可能出现复发或转移，并且肿瘤负荷越大，复发转移风险越高。因此，对于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者，辅助治疗需求仍然没有得到满足，我们需要实施辅助强化治疗，以进一步降低这部分患者的复发风险。

而个体化的辅助强化治疗，其理论基础主要包括两点：一是识别复发风险较高的患者，并为其提供强化治疗；二是在现有治疗方案中，针对治疗不敏感或耐药的患者实施升阶梯治疗。然而，目前的辅助强化治疗尚未达到精准水平，临床上并未普遍进行基因检测或肿瘤细胞系突变分析，以明确患者对治疗耐药的机制，从而实施个体化的精准升阶梯治疗。以HER2阳性乳腺癌为例，目前已知曲妥珠单抗可有效阻断HER2同源二聚体形成，而联合帕妥珠单抗可以阻断HER2异源二聚体形成，对于p95截短或旁路激活的患者，是否应联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行升阶梯治疗仍在探索[4]。在临床实践中，绝大多数患者在治疗前并未进行相关检测，因此，是否有必要进行辅助升阶梯治疗，主要还是依据患者的复发风险。简而言之，如果患者在当前治疗下仍存在较高复发风险，就有必要进行辅助升阶梯治疗。

医学界：在HER2阳性早期乳腺癌的辅助强化治疗过程中，您认为应如何更精准化地定位中高危复发人群？

李俊杰教授

近年来，奈拉替尼的出现为HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗带来了新的希望。ExteNET研究结果显示，奈拉替尼显著提高了整体患者的2年和5年IDFS率（2年：93.9% vs 91.6%；5年：92.4% vs 87.7%）[5,6]。这表明奈拉替尼强化辅助治疗能够进一步提升HER2阳性早期乳腺癌的临床治愈率。

基于当前数据分析，应当针对HER2阳性早期乳腺癌高危人群进行精准治疗。在全体患者中，淋巴结阳性是独立且关键的预后因素。APHINITY研究显示，所有HER2阳性患者6年的IDFS率为91%[2]。而APT研究则表明，淋巴结阴性的HER2阳性患者7年的IDFS率为93.3%[7]。通过简单的数学模型分析可以推断出，对于淋巴结阳性且HER2阳性的患者，其5年IDFS率可能在86%-87%以下。而ExteNET研究亚组分析结果表明，对于淋巴结阳性患者，奈拉替尼强化辅助治疗显著降低5年疾病复发风险30%，5年IDFS绝对获益3.7%[6]。因此，对于淋巴结阳性的患者，建议在辅助治疗结束后，进行奈拉替尼的辅助强化治疗。

实际上，复发风险较高的HER2阳性患者不仅仅局限于淋巴结阳性人群，还包括那些经过新辅助治疗但未能达到病理完全缓解（non-pCR）的患者。pCR作为新辅助治疗的重要预后预测指标，与无事件生存期（EFS）和OS有着较强的相关性[8]。新辅助治疗达到pCR预示着患者的生存结局较好，而non-pCR患者的预后相对较差，即使是新辅助治疗后残存病灶很小的患者，预后仍然差于pCR患者。

根据现有数据，新辅助治疗后non-pCR患者即使经过TCbHP四药联合的新辅助抗HER2治疗，其复发风险仍较高[9]。此外，这类患者已接受化疗联合大分子单抗治疗但效果不佳，可能对单抗治疗不敏感或产生耐药。而ExteNET研究表明，对于新辅助治疗后non-pCR的患者，奈拉替尼强化辅助治疗可降低5年疾病复发风险40%[6]。因此，TKI的强化辅助治疗在这类患者中显得尤为重要。

此外，对HER2阳性乳腺癌患者来说，肿瘤大小也是一个重要的预后指标。当肿瘤负荷较大并伴有其他高危因素时，其复发风险同样较高，应考虑采用辅助强化治疗。

综上所述，淋巴结状态是最重要的独立预后因素，而新辅助non-pCR、肿瘤大小在HER2阳性早期乳腺癌患者中也是重要的预后因素，对于中高危HER2阳性患者，在接受含曲妥珠单抗的辅助治疗之后序贯奈拉替尼进行强化辅助治疗，可以进一步降低复发风险。

医学界：请您结合指南推荐，谈谈您对HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗的看法。

李俊杰教授

指南是基于循证医学证据制定的，但循证医学证据并非永远适应当前医疗实践的需求。无论是新辅助治疗后non-pCR的中高危患者，还是直接手术的中高危患者，现阶段开展临床研究验证TKI强化辅助治疗效果将面临诸多挑战，需要纳入大量样本且随访时间较长。因此，在缺乏直接临床试验证据的情况下，我们只能依据现有的理论体系、循证医学的证据以及目前的数据，来推测当前如何进行升阶梯治疗。

在《2024 CBCS乳腺癌诊治指南与规范》中 [10] ，其实非常详细地提及了如何进行升阶梯治疗。当然在证据分类中，IA类的证据是需要有直接的、前瞻性的、III期头对头研究，所以我们将奈拉替尼纳入一个推荐可考虑的循证级别。也就是说，当我们评估患者仍然有较高的复发风险时，即便他不符合ExteNET研究入组标准，已经接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，或者在新辅助治疗non-pCR后使用过T-DM1，我们仍然认为患者存在较高复发风险，就提示着在个体化治疗中可以运用奈拉替尼辅助强化治疗。

专家简介

李俊杰 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、医学博士，硕导

• 现担任乳腺外科行政副主任，浦东病区主任，科室教学秘书

• 2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业，至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，参与并设计多项国际、国内多中心临床试验，在JCO等权威杂志发表SCI论文近20篇。主持国自然面上项目一项

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

• 中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家

• 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书

• 中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委

• 北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员

• 中华乳腺病杂志中青年编委

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参考文献：

[1]Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.

[2]Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457.

[3]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.

[4]Schlam I, Tarantino P, Tolaney SM. Overcoming Resistance to HER2-Directed Therapies in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022 Aug 18;14(16):3996.

[5]Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):367-377.

[6]Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.

[7]Tolaney SM, Guo H, Pernas S, et al. Seven-Year Follow-Up Analysis of Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial for Node-Negative, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1868-1875.

[8]van Mackelenbergh MT, Loibl S, Untch M, et al. Pathologic Complete Response and Individual Patient Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy Plus Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):2998-3008.

[9]Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2206-2216.

[10]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》

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