湖南
一个基因的缺陷可能导致大脑异常增大或缩小，这是科学家们近期发现的一个惊人的现象。这个名为ZNRF3的基因，先前已知与癌症有关，现在被发现对大脑的发育起着至关重要的作用。正常情况下，人类大脑依赖这个基因的两个副本来确保其大小适中。然而，如果其中一个副本出现问题，大脑的发育就可能出现极端情况——要么过大，要么过小，这种现象被称为“镜像效应”。
大约十年前，医生们遇到了一位患有罕见病症的患者，她的大脑异常小，语言发育迟缓，并且患有影响头发、指甲、牙齿和皮肤的外胚层发育不良症。通过对她的DNA进行测序，科学家们发现了ZNRF3基因的一个副本存在缺陷，这导致了一个有害蛋白质的产生。从那时起，研究人员开始深入研究这一基因。
通过全球合作，科学家们收集了来自世界各地的11位患者的DNA样本，这些患者都被认为在ZNRF3基因上携带有害突变。大多数患者的大脑异常大，表现出不同程度的神经发育迹象。实验室测试发现，患者大脑大小与基因上突变的位置之间存在相关性。
ZNRF3基因产生的蛋白质副本有助于防止大脑产生过多或过少的脑细胞，这一功能在许多其他器官中也是如此。因此，ZNRF3基因的DNA序列突变可能导致细胞增殖失控，与多种肿瘤有关，如结肠癌或肾上腺癌。
研究还发现，ZNRF3基因中的一个小区域——RING区，是许多癌症中发现的突变的集中地。事实上，大多数大脑异常大的患者，他们的突变都位于RING区，这意味着他们可能在一生中有更高的患肿瘤风险。
此外，研究还指出，ZNRF3基因的两个关键区域对大脑大小至关重要：RING区和与RSPO基因相互作用的较小区域。RING区的几乎所有缺陷都来自大脑异常大的患者，而RSPO相互作用区域的缺陷则来自大脑异常小的患者。
然而，也有一个例外：一位RING区有缺陷但大脑异常小的患者。追溯他的家族史，发现他的母亲在怀孕期间大量使用药物，这可能解释了他大脑异常小的原因。显然，环境因素可以覆盖这种病症中的遗传缺陷。
在实验室中，研究人员创建了ZNRF3基因的不同缺陷版本，并测量了代表Wnt信号通路变化的信号。结果表明，RING区的缺陷（来自大脑异常大的患者）增加了Wnt信号，而RSPO相互作用区域的突变（来自大脑异常小的患者）减少了Wnt信号。
这些发现表明，正确的大脑大小依赖于平衡的Wnt信号，一旦这种平衡被打破，无论是过多还是过少，都可能导致大脑过大或过小。
由于FDA已经批准了Wnt信号通路的调节剂，这些发现为使用Wnt调节剂进行治疗提供了可能性。然而，这种干预必须谨慎进行，因为Wnt抑制剂只应考虑用于大脑异常大的患者，而不是那些大脑异常小的患者，即使他们携带相同的基因缺陷副本。
随着ZNRF3基因的加入，目前已有数十个与Wnt信号通路有关的基因被认为与大脑大小有关。尽管如此，ZNRF3是目前唯一已知的基因，其特定区域的缺陷会导致截然不同的大脑大小，呈现出所谓的“镜像效应”。
由于Wnt信号通路的紊乱与癌症有关，因此可以为携带有缺陷ZNRF3基因的患者规划和个性化监测和干预措施。
参考资料：DOI： 10.1016/j.ajhg.2024.07.016
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