肺癌新药上市，6款三代EGFR靶向药抗癌效果区别在哪儿？

作者：Tony

光明顶上，劲风凛冽，明教面对着六大门派——武当、少林、峨眉、崆峒、华山、昆仑。

从明教的视角看，会发现他们都是一群气质非常接近的人，有着出色的武力值，以及拒绝交流的眼神。

就好似目前国内已上市的6款三代EGFR-TKI，奥希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（豪森药业）、伏美替尼（艾力斯）、贝福替尼（贝达药业）、瑞齐替尼（倍而达）和瑞厄替尼（圣和药业），它们拥有相类似的结构，但彼此间又各具特色，这也导致了针对肺癌诊疗的效果和不良反应存在差异。

国内上市的6款三代EGFR-TKI基本结构一致，均是在奥希替尼相似的主链上进行了侧链修饰

第三代EGFR-TKI有何优势

我国每年新增约482.5万例癌症病例，其中肺癌以106万例高居榜首[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超八成，且约半数患者携带EGFR突变，年新增EGFR突变NSCLC患者超40万。

EGFR-TKI是NSCLC治疗中的关键靶向药物，目前分为一代、二代和三代。三代EGFR-TKI相比于一代、二代TKI具有以下三个方面的特点和优势。

首先，三代EGFR-TKI可以克服一代、二代常见的T790M耐药突变，这是目前EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制，约占50%以上。T790M突变降低了一代、二代EGFR-TKI的亲和力，从而使肿瘤细胞重新获得生长能力，三代EGFR-TKI则可以与T790M突变的EGFR形成稳定的共价键，从而有效地抑制其活性。

其次，三代EGFR-TKI对野生型EGFR的选择性较高，这意味着它们对正常细胞中的EGFR的抑制作用较弱，从而减少了对正常组织的损伤，降低了不良反应的发生率和严重程度。一代、二代EGFR-TKI由于对野生型EGFR也有较强的抑制作用，常导致皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应，影响患者的生活质量和依从性。

图片来源：摄图网

此外，三代EGFR-TKI还拥有控制脑转移的优势。脑转移是EGFR突变NSCLC常见的并发症，约占25%-40%，会给患者带来严重的神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、癫痫等，严重影响患者的生存和生活质量。一代、二代TKI由于难以通过血脑屏障进入脑部，对脑转移的效果较差。三代EGFR-TKI则可以更好地穿透血脑屏障，达到较高的脑部浓度，从而有效地抑制脑部肿瘤的生长。

因此，三代EGFR-TKI逐渐成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择。

不同三代EGFR-TKI的疗效对比

在围攻光明顶的六大门派中，武当派是一个比较神奇的存在，因为掌门张三丰足够传奇，也因为关于他“甲子荡魔”的传说保障了江湖长时间的太平。

这方面，奥希替尼就比较像武当派，这个药物最初为针对一代EGFR-TKI耐药突变T790M的治疗而生，但是一路披荆斩棘，从二线到一线，再到术后辅助治疗，拿到了诸多肺癌治疗适应症，凭借在患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）展现的双重获益，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗[2]。

1、奥希替尼

在奥希替尼和一代EGFR-TKI对比的研究中（FLAURA研究），客观缓解率（ORR）为63.4% VS. 48.0%，PFS为19.4个月 VS. 10.9个月，OS为40.5个月 VS. 34.3个月。不过，在EGFR经典突变之一的L858R中，奥希替尼没有和一代EGFR-TKI在PFS上拉开明显差距。

2、阿美替尼

阿美替尼是首个获批的国产三代EGFR-TKI，在与一代EGFR-TKI吉非替尼的对比研究中（AENEAS研究），中位PFS为19.3个月VS. 9.9个月，中位持续缓解时间（DoR）为18.1个月 VS. 8.3个月。作为奥希替尼的me too药物，阿美替尼并没有在数据上显示出显著优势。

3、伏美替尼

伏美替尼则在结构上更进一步，在与吉非替尼对比的研究中（FURLONG研究），中位PFS为20.8个月VS. 11.1个月。另据2024年ASCO会议报道，伏美替尼联合脑室内化疗治疗EGFR ex20ins的NSCLC合并软脑膜转移，颅内客观缓解率（iORR）为60%，颅内疾病控制率（iDCR）达90%，中位颅内无进展生存期（iPFS）为7.3个月，中位OS为8.8个月，展示出了对脑转移灶的强大控制能力。

4、贝福替尼

贝福替尼在针对EGFR突变的晚期NSCLC的研究中（IBIO-103研究），与对照组相比，中位PFS为22.1个月 VS. 13.8个月，同时贝福替尼能显著降低疾病进展或死亡风险达51%。值得一提的是，在基线具有脑转移的患者中，贝福替尼组与对照组的中位PFS为19.4个月 VS. 13.7个月，同样显示出不错的获益。

5、瑞齐替尼

瑞齐替尼相关临床试验数据显示[3]，ORR为64.6%，DCR为89.8%。中位缓解持续时间为12.5个月，中位PFS为12.2个月。中位总生存期为23.9个月。在91名（40.3%）中枢神经系统（CNS）转移患者中，中位CNS PFS为16.6 个月。

6、瑞厄替尼

瑞厄替尼是第6个获批上市的三代EGFR-TKI，在相关临床研究中（SHC013-Ⅱ-01研究），ORR为 60.8%，DCR为 92.5%，中位PFS为12.2个月，中位DoR为 13.9 个月。目前，瑞厄替尼针对 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的III期临床试验（SHC013-Ⅲ-01研究）也已达到主要研究终点，瑞厄替尼对比吉非替尼的中位 PFS 为 19.3 个月VS. 9.8 个月。

国内获批三代EGFR-TKI药物临床数据

三代EGFR-TKI竞争加剧，可及性和经济性是关键

药物的疗效是重中之重，但从目前上市的6款三代EGFR-TKI，所反映重要治疗效果指标的PFS（反映药物延缓肿瘤的能力）和ORR（反映药物缩小肿瘤的能力）数据来看，整体差距并不是很大。

而且，目前这6款三代EGFR-TKI都不能完全克服肺癌的耐药机制。除了T790M突变外，还有其他一些突变或机制会导致肺癌对三代EGFR-TKI产生耐药，如C797S突变、MET扩增、HER2扩增等 。这些耐药机制会使得三代EGFR-TKI的效果减弱或消失，导致肿瘤再次进展或复发。

因此，患者在使用三代EGFR-TKI时，需要定期进行基因检测和影像学检查，以及时发现耐药的迹象，并根据医生的建议调整治疗方案。

好消息是，目前三代EGFR-TKI中的多款药物，通过纳入医保、降价策略，减轻患者经济重负。奥希替尼凭借先发优势，稳居全球及中国销售榜首；而国产药物如阿美替尼、伏美替尼等亦表现不俗，目前一线和二线适应症均已纳入国家医保目录；此外，贝福替尼二线适应症也已纳入国家医保。目前，三款国产药物的单盒价格降至2000元价位，药物可及性得到进一步提升。

瑞厄替尼，以及5月份获批的瑞齐替尼，一线治疗适应症尚未获批，即使会冲刺2024年医保谈判，能否纳入医保尚存不确定性。

总结

总而言之，奥希替尼依旧领衔“药王”宝座；阿美替尼凭借医保纳入和价格优势颇受关注；伏美替尼具备PFS较长以及脑转移控制更好的优势，后续如获批EGFR 20外显子插入突变适应症将进一步增添自身优势；贝福替尼在一线和二线都有较长的PFS，且对EGFR L858R突变也有较好的临床数据。瑞齐替尼和瑞厄替尼还走在路上，但相信前景光明，这个赛道不会掩盖应有的光芒。

如果没有主角光环，六大门派是可以攻陷光明顶的（虽然六大门派也不全是好人）。但在对抗肿瘤的过程中，我们才是拥有主角光环的一方，相信伴随着更多具备“神功”的抗肿瘤药物加入，我们将攻陷“肿瘤君”！

图片来源：摄图网

参考文献

[1] Office for Cancer Registry, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China

[2] Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib inUntreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012.

[3] Efficacy and Safety of Rezivertinib (BPI-7711) in Patients With Locally Advanced or Metastatic/Recurrent EGFR T790M-Mutated NSCLC: A Phase 2b Study