上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自身免疫疾病是一种以炎症细胞持续浸润为特征的慢性破坏性疾病，可导致功能障碍和多器官衰竭，最终增加死亡风险。然而，直到现在，还没有有效药物来阻止这一过程。细胞外核酸与内源性蛋白或多肽（例如LL37）的复合物会打破免疫平衡并引起自身免疫疾病，而结合精氨酸富集多肽的核酸则不会。
2024年8月19日，河南大学陈永明教授、中山大学刘利新教授、西湖大学张越研究员等在Nature Nanotechnology上发表了题为：Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles 的研究论文。
该研究通过合成多肽，破坏与LL37-DNA束结合的多价TLR9，抑制自身免疫疾病中核酸诱导的炎症。
靶向致病因子是开发新型治疗策略的基础。目前认为，患者血清中异常高水平的细胞外核酸是某些自身免疫疾病的主要发病机制。核酸异常激活Toll样受体（TLR）产生炎性细胞因子，与内源性自身核酸抗体、蛋白质或阳离子人类抗菌肽（例如LL37、HMGB1、HBD3和IL-26）形成的复合物加重自身免疫疾病。
细胞外核酸复合物保护核酸不被脱氧核糖核酸酶（DNase）降解，并促进核酸被免疫细胞内化以刺激TLR。然而，核酸与某些阳离子多肽（例如来自HIV病毒的反式转录激活因子TAT）的复合物不会诱导免疫细胞的炎症反应。TLR的不同行为可以通过LL37-核酸和TAT-核酸复合物的纳米晶体结构来解释。
LL37可以与核酸自组装成具有合适间距（距离约为3.40 nm）的柱状结构，通过多价相互作用与多个TLR9空腔完美匹配，从而激活炎症反应。相比之下，TAT-核酸复合物中的核酸被组织成紧密排列的柱状阵列，对应的核酸间间距约为2.90 nm，远小于TLR9的空间尺寸。因此，TAT-核酸复合物不适合TLR9，对刺激没有贡献。
相对于LL37，TAT在其结构中含有更多连续的精氨酸部分。聚精氨酸的胍（Gua+）单位通过Gua+/PO4-盐桥的形成显示出强的核酸结合。
因此，研究团队推测富含精氨酸的核酸清除剂可以更有效地从它们的核酸复合物捕获核酸，并且新形成的核酸复合物不会通过破坏核酸间的间隔来激活TLR9。此外，考虑到LL37和HMGB1的不同拓扑结构，研究团队进一步探索了阳离子多肽的拓扑结构是否具有不同的抗炎作用。
研究团队利用了两种类型的聚精氨酸，一种是纳米形式（PEG-TK-NPArg），另一种是线性形式（PEG-TK-LArg）。研究团队发现，纳米形式的PEG-TK-NPArg比线性形式的PEG-TK-LArg表现出更强的竞争性亲和力和更有效地阻断核酸诱导的炎症。
为了进一步解释NPArg-核酸复合物不能激活TLR9的原因，研究团队应用小角度X射线散分析了PEG-TK-NPArg-核酸和LL37-核酸复合物的纳米晶体结构。与LL37-NA相比，结构更紧密的PEG-TK-NPArg-核酸与TLR9的空间匹配性较差。随后，在类风湿关节炎（RA）慢性炎症动物模型中证实了聚精氨酸的抗炎作用。
综上所述，该研究在天然多肽的启发下，通过人工合成多肽，阐明了其氨基酸组成和拓扑结构对抗炎作用的影响。因此，该研究提供了阳离子核酸清除剂阻断炎症反应的结构证据，促进了该领域的概念验证研究向临床应用的发展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01759-2
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